DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 INHIBITORER I BEHANDLING AV TYP 2-DIABETER. MÖJLIGHETER MED KARDIOPROTEKTIONER

Effektiv kontroll av typ 2-diabetes mellitus (T2DM) är ett brådskande problem som läkare ständigt konfronteras med. Epidemin av T2DM med utvecklingen av akuta och kroniska komplikationer blir en enorm börda för nationella ekonomier och hälsovårdssystem. Enligt beräkningarna från International Diabetes Federation lider 246 miljoner människor av denna sjukdom i världen, vilket är 7,3% av den globala befolkningen i åldern 20–79 år. Det förväntas att detta antal kommer att öka avsevärt under det kommande decenniet och kommer att överstiga 380 miljoner år 2025 [1].

Trots att det finns många rekommendationer för livsstilsförändringar och närvaron av många sockersänkande läkemedel når för närvarande varannan av 3 patienter med typ 2-diabetes inte målvärdena för glykat hemoglobin HbA1c 2012-06-27

Dipeptidyl-peptidas-4-hämmare

* Det finns för närvarande ingen registrering i Ryssland.

Varningar och försiktighetsåtgärder

Allvarlig och inaktiverande artralgi. Det finns rapporter efter all marknadsföring av allvarlig och inaktiverande artralgi hos patienter som tar DPP-4-hämmare. Tidpunkten för uppkomsten av symptom efter påbörjad läkemedelsbehandling varierade från 1 dag till flera år. Patienter upplevde symtomatisk lättnad efter avslutad behandling. Vissa hade ett återfall av symtom efter upprepad återupptagande av behandlingen med samma läkemedel eller en annan DPP-4-hämmare..

DPP-4-hämmare kan vara en möjlig orsak till svår ledvärk. I detta fall måste du sluta ta läkemedlet.

Källan till information
www.fda.gov

Företagets officiella hemsida RLS ®. Home Encyclopedia of mediciner och farmaceutiskt sortiment av varor på det ryska Internet. Läkemedelskatalogen Rlsnet.ru ger användare tillgång till instruktioner, priser och beskrivningar av läkemedel, kosttillskott, medicintekniska produkter, medicintekniska produkter och andra produkter. Den farmakologiska guiden innehåller information om sammansättning och form av frisättning, farmakologisk verkan, indikationer för användning, kontraindikationer, biverkningar, läkemedelsinteraktioner, läkemedelsmetod, läkemedelsföretag. Läkemedelskatalogen innehåller priser för läkemedel och läkemedelsprodukter i Moskva och andra ryska städer.

Det är förbjudet att överföra, kopiera, sprida information utan tillstånd från LLC RLS-Patent.
När du citerar informationsmaterial som publiceras på sidorna på webbplatsen www.rlsnet.ru krävs en länk till informationskällan.

Många fler intressanta saker

© REGISTRERING AV MEDICINER AV RYSSLAND ® RLS ®, 2000-2020.

Alla rättigheter förbehållna.

Kommersiell användning av material är inte tillåtet..

Informationen är avsedd för läkare..

Jämförande utvärdering av den kliniska och ekonomiska effektiviteten hos dipeptylpetidase-4-hämmare vid behandling av typ 2-diabetes mellitus

Publicerad i tidskriften:
"Endokrinologi. Volym III."

A.V. Sabanov, Volgograd State Medical University
PÅ. Petunina, First Sechenov Moscow State Medical University
N.V. Matveev, ryska National Research Medical University uppkallad efter N. Pirogova
A.V. Luneva, företaget "Takeda-Ryssland"

Hormoner i det gastroenteropankreatiska systemet, incretiner, glukonliknande peptid 1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (HIP) är en viktig komponent i regleringen av kolhydratmetabolismen. De hjälper till att öka insulinsekretionen, undertrycker glukagonproduktionen och därmed minskar glykemin. Inkretinerna har också ett antal ytterligare pleiotropiska effekter. Effekterna av GLP-1 och HIP är emellertid kortlivade eftersom de klyvs av enzymet dipeptidylpeptidas (DPP-4). Det visades att i typ 2-diabetes mellitus finns en incretin-defekt som kan stoppas genom utnämning av DPP-4-hämmare. DPP-4-hämmare, som är en ny klass av sockersänkande läkemedel, förhindrar förstörelse av incretiner, ökar deras nivå till suprafysiologiska och därmed leder till en minskning av blodglukos [1, 2]. Deras användning hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) ledde till en stadig minskning av koncentrationen av glykat hemoglobin (HbA1c), fastande blodsocker, i allmänhet verkar på den glykemiska triaden. Det är anmärkningsvärt att stimuleringen av insulinsekretion och undertrycket av glukagonproduktion utförs av en glukosberoende mekanism.

DPP-4-hämmare har inte bara en uttalad sockersänkande effekt, utan också en hög säkerhetsnivå, eftersom de har en låg risk att utveckla hypoglykemiska tillstånd och inte bidrar till viktökning [2]. Därför anses DPP-4-hämmare för närvarande vara ett av de mest lovande läkemedlen (PM) som används vid behandling av diabetes 2. De kan användas antingen som monoterapi eller i kombination med andra sockersänkande läkemedel - metformin, sulfonylureaderivat, tiazalidinedion och också med insulin.

Trots den betydande likheten hos DPP-4-hämmare i svårighetsgraden av deras terapeutiska effektivitet och säkerhetsprofil finns det vissa skillnader i egenskaperna hos enskilda läkemedel i denna klass, särskilt med avseende på vissa farmakokinetiska egenskaper, såsom absorption, metabolism, eliminering och även under verkningens varaktighet, i nivån av selektivitet och inhiberingsgrad av enzymet DPP-4.

Det är troligt att ovanstående skillnader kan ha viss klinisk betydelse, särskilt för patienter med nedsatt lever- och njurfunktion, såväl som för patienter med hjärt-kärlsjukdomar. Dessutom kan dessa skillnader påverka de kliniska och ekonomiska egenskaperna för användningen av dessa läkemedel..

I detta avseende gjordes en jämförelse av den kliniska och ekonomiska effektiviteten hos fem läkemedel i denna grupp: alogliptin, registrerat i Ryssland 2014 (Vipidia ®, Takeda) och de läkemedel som redan är kända i Ryssland - linagliptin (Trazhenta ®, Bjehringer Inngelheim), saxagliptin (Ongliza ®, Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia ®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus ®, Novartis). 2014 inkluderades endast vildagliptin i VED-listan, 2015 inkluderades saxagliptin och sitagliptin dessutom i denna lista. För att mest objektivt jämföra de kliniska egenskaperna hos ovanstående läkemedel har vi genomfört en sökning efter metaanalyser som jämför den kliniska effekten hos olika DPP-4-hämmare. Det totala antalet publikationer som hittades i PubMed för nyckelorden "DPP4" och "metaanalys" var 9, men av vilka endast en publikation inkluderade en bedömning av alogliptin, även om det inte ägnades så mycket åt att jämföra effektiviteten med avseende på säkerheten för olika DPP-hämmare. 4.

Enligt sökresultaten för nyckelorden "metaanalys" och "alogliptin" hittades 14 publikationer. I de flesta av dem var det ingen samtidig jämförelse av både effektiviteten och säkerhetsprofilen för enskilda representanter för klassen DPP-4-hämmare. Den mest fullständiga jämförelsen gjordes i en av de senaste publikationerna (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4].

Denna studie analyserade data om ett antal effektivitets- och säkerhetsparametrar för följande DPP-4-hämmare: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin och vildagliptin. Denna metaanalys baserades på 85 publikationer som beskrev resultaten av totalt 83 slumpmässiga kliniska studier där de studerade läkemedlen användes hos patienter med typ 2-diabetes som en monoterapi (14 studier) och i kombination med andra sockersänkande läkemedel, såsom metformin, sulfaurea och insulinpreparat.

Det är uppenbart att när man utvärderar effektiviteten och säkerheten för kombinerad sockersänkande terapi är det svårare att upptäcka och jämföra skillnader i effektiviteten hos de studerade DPP-4-hämmarna med tanke på det möjliga inflytandet av andra terapikomponenter.

I detta avseende använde vi för farmakoekonomisk analys data från en studie av Craddy et al., Avseende monoterapi med DPP-4-hämmare (tabell 1). Patienter med typ 2-diabetes som fick någon av de 5 jämförda DPP-4-hämmarna som monoterapi visade en signifikant minskning av HbA1c jämfört med patienter som fick placebo.

bord 1.
Jämförelse av effektiviteten och säkerheten för DPP-4-hämmare [4]

Tabell 2.
Beräkningen av den årliga kostnaden för terapi med olika hämmare av DPP-4

Medelvärdena för förändringen i kroppsvikt hos patienter som tar olika DPP-4-hämmare skilde sig inte signifikant (trots en något mer uttalad minskning av kroppsvikt när man tog alogliptin och linagliptin), liksom förekomsten av hypoglykemi när man tog dessa läkemedel. Allt detta gjorde det möjligt att utvärdera effektivitets- och säkerhetsindikatorerna för dessa fem läkemedel i samma grupp som jämförbara och använda metoden för att minimera kostnaderna för farmakoekonomisk analys. För detta ändamål utvärderades kostnaden för behandlingsförloppet med vart och ett av läkemedlen per 1 år.

Data om det genomsnittliga detaljhandelsvärdet för ett paket med linagliptin, saxagliptin, sitagliptin och vildagliptin under tredje kvartalet 2014 erhölls från IMS Health Rysslands databas. Det högsta tillåtna försäljningspriset för läkemedlet alogliptin togs lika med 977,17 rubel (information från tillverkaren - Takeda-företaget). Med tanke på storleken på grossist- och detaljhandelspremier för läkemedel som ingår i listan över väsentliga och väsentliga läkemedel som använts i enlighet med dekret från Moskva regering av 24 februari 2010 nr 163-PP, uppgick kostnaden för alogliptin till 1343,62 rubel. Beräkningen av kostnaden för årlig terapi för vart och ett av läkemedlen, med beaktande av den genomsnittliga dagliga dosen, antalet tabletter i ett paket och mångfalden av läkemedelsadministration, anges i tabell 2.

Således är behandling med typ 2-diabetes med alogliptin, med lika effektivitet och säkerhet, 21% billigare än linagliptinterapi, 22% billigare än vildagliptin, 44% billigare än saxagliptin och 85% jämfört med sitagliptin.

BIBLIOGRAFI

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Nya läkemedel för typ 2-diabetes mellitus: vad är deras plats i terapi? Drugs, 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. En översyn av gliptiner 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipeptidyl-peptidas-4-hämmare och HbA1c-mål av 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Jämförande effektivitet hos Dipeptidylpepti-dase-4-hämmare i typ 2-diabetes: En systematisk granskning och blandad behandlingsjämförelse. Diabetes Ther., Juni., 2014, 5 (1): 1–41.

Klinisk användning av DPP-4-hämmaren vildagliptin i typ 2-diabetes mellitus

* Påverkningsfaktor för 2018 enligt RSCI

Tidskriften ingår i listan över peer-granskade vetenskapliga publikationer från Higher Attestation Commission.

Läs i det nya numret

Under de senaste åren har ett stort vetenskapligt och praktiskt intresse studerat rollen för hormoner i mag-tarmkanalen vid reglering av insulinutsöndring, och därför i regleringen av glukoshomeostas i människokroppen. Av dessa är rollen som glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (HIP), som kallas incretiner, mer eller mindre känd. Increcins är hormoner i mag-tarmkanalen som produceras som svar på matintag och orsakar stimulering av insulinutsöndring. Och deras effekt, vilket ledde till ökad glukosberoende insulinsekretion av ß-celler i bukspottkörteln, kallades "inkretineffekten" (Fig. 1).

Blocker DPP-4

De viktigaste indikationerna:

• Diabetes typ 2.

Funktioner: en relativt ny klass antidiabetika. Beredningar av denna grupp förlänger livstiden i kroppen av speciella ämnen som stimulerar produktionen av insulin efter att ha ätit. När en person inte äter fungerar inte dessa medel, och därför minskar risken för en kraftig minskning av blodsockernivån betydligt.

De vanligaste biverkningarna: allergiska reaktioner.

De viktigaste kontraindikationerna: individuell intolerans, typ 1 diabetes mellitus, diabetisk ketoacidos, graviditet, amning, ålder upp till 18 år.

Viktig patientinformation:

• Läkemedel förskrivs vanligtvis under lång tid, ofta som en del av en kombinationsbehandling.
• Till skillnad från många andra läkemedel för behandling av diabetes, tolereras de väl. Förekomsten av biverkningar i kliniska studier var jämförbar med den med placebo..
• Mest effektiv för nydiagnostiserad typ 2-diabetes mellitus och under de första åren av sjukdomen.
• Appliceras oavsett matintag 1 gång per dag, med undantag av vildagliptin (1-2 gånger per dag).

Kom ihåg att självmedicinering är livshotande, kontakta en läkare för råd om användning av mediciner.

Rekommendationer för intensifiering av sockersänkande behandling av typ 2-diabetes

Riktlinjer för fickan för läkare i patienthantering
med diabetes och fetma
Bilaga till tidskriften "Medical Council"

M.V. Shestakova, akademiker vid ryska vetenskapsakademin, läkare i medicinska vetenskaper, professor, chef för institutet för diabetes, biträdande direktör för vetenskapligt arbete vid Federal State Budgetary Institution Endocrinological Research Center

Specialiserad publikation för medicinska och läkemedelsarbetare.

Allmänna bestämmelser i RAE-samförståndet om initiering och intensifiering av sockersänkande terapi av typ 2-diabetes

1. Bestämning av ett individuellt målvärde för glykemisk kontroll enligt HbA1c-nivån. För varje patient fastställs en individuell målhbA1c-nivå, vilket beror på patientens ålder eller livslängd, sjukdomens varaktighet, förekomsten av vaskulära komplikationer och risken för hypoglykemi.

Andra faktorer kan också påverka valet av individuella HbA1c-mål: motivation, efterlevnad av behandling, patientutbildning, användning av andra läkemedel.

2. Stratifiering av terapeutisk taktik beroende på den initiala nivån för HbA1c

RAE: s expertråd beslutade att den huvudsakliga riktlinjen för att välja en behandlingsstrategi för patienter med typ 2-diabetes bör vara en indikator på glycerat hemoglobin HbA1c, eftersom glycemiavärden under dagen är mycket varierande. Glykemiindikatorer (fastande och postprandial) kan användas för att fatta beslut om det inte är möjligt att erhålla HbA1c-resultat (bilaga 1. Korrespondens mellan glykat hemoglobin HbA1c till daglig genomsnittlig plasmaglukos).

• Livsstilsförändringar (viktminskning med överskott, begränsning av lättsmältbara kolhydrater och mättade fetter, aktivering av fysisk aktivitet) är basen för behandling av typ 2-diabetes vid vilken initial metabolisk kontrollnivå som helst. Utbildning och motivation för patienten bör börja omedelbart. Icke desto mindre kräver låg anslutning till denna icke-läkemedelsbehandling utnämningen av läkemedelsbehandling. Därför läggs terapi med sockersänkande läkemedel i de allra flesta fall till livsstilsförändringar redan vid debut av sjukdomen.
• Med den initiala HbA1c på 6,5–7,5% är uppnåendet av målglykemiska värden möjligt när man använder monoterapi med sockersänkande läkemedel. Om monoterapi inte uppnår målen är det i framtiden möjligt att använda kombinerad behandling (två eller tre läkemedel).
• Med en initial HbA1c på 7,6–9,0% bör man börja omedelbart med kombinationsterapi. Med ineffektivitet kan en kombination av tre sockersänkande läkemedel eller insulinbehandling användas.
• Med en initial HbA1c på mer än 9,0%, i närvaro av allvarliga kliniska symtom (viktminskning, törst, polyuria, etc.), bör insulinbehandling (ensam eller i kombination med PSSP) förskrivas. I framtiden, om de metabola kontrollmålen uppnås, kan patienten överföras till en kombinationsbehandling utan insulin. I avsaknad av kliniska symtom på dekompensation i öppningen är det möjligt att förskriva en kombination av två eller tre sockerlågens läkemedel som påverkar olika mekanismer för hyperglykemi..

Bild 1. Intensifiering av sockerlåterapi med ett initialt HbA1c-värde på upp till 7,5% algoritmer för specialiserad medicinsk vård för patienter med diabetes mellitus, 8: e upplagan, 2017.

Beslutsfattande om förändring (intensifiering) av tidigare föreskriven terapi

• Övervakning av effekten av hypoglykemisk behandling enligt nivån på HbA1c rekommenderas var tredje månad. Titrering av dosen av ordinerade hypoglykemiska läkemedel till de mest effektiva (tolererade) utförs enligt uppgifterna om självkontroll av glykemi.
• Förändring (intensifiering) av sockersänkande terapi i händelse av dess ineffektivitet (dvs. i avsaknad av att uppnå individuella mål för ofbА1с) bör göras senast 6 månader senare; vid försämring av välbefinnandet eller i avsaknad av tecken på behandlingseffektivitet kan beslutet om intensifiering fattas tidigare.
• Säkerhet och effektivitet är prioriteringar i valet av behandling. Ett individuellt tillvägagångssätt bör tillämpas både i början av terapin och i varje behandlingsstadium.

De vanligaste grupperna av sockersänkande läkemedel är biguanider, typ 4-dipeptidylpeptidashämmare (IDPP-4), typ 2 natriumberoende glukos-cotransporter-hämmare (INGLT-2), GLP-1-agonister, SM-derivat, tiazolidindioner (TZD). Mer sällan använda läkemedelsgrupper inkluderar glinider och a-glukosidas-hämmare.

Figur 2. Farmakoterapi av typ 2-diabetes

Enligt algoritmerna för specialiserad medicinsk vård för patienter med diabetes kan PSSP-monoterapi förskrivas vid början av sjukdomen på nivån av HbA1cProblem Rekommenderas (prioritet) Säker / neutral Rekommenderas inteBekräftad hjärt-kärlsjukdom 1 (utom hjärtsvikt)INGLT-2 (empagliflozin 2); aGPP-1 (liraglutid)metformin; CENTIMETER; IDPP-4y; aGPP-1; INGLT-23; TZD; Akarbos, insulinCM (glibenklamid)HjärtsviktINGLT-2 (empagliflozin 2)metformin; IDPP-4; aGPP-1; INGLT-23; Akarbos, insulin (försiktighet i början)SM (glibenklamid) TZD och DPP-4 (saxagliptin)CKD från 1-3a (GFR> 45 ml / min / 1,73 m 2)INGLT-2 (empaglyph-losin 2); SM (gliclazid MV); aGPP-1 (liraglutid)metformin; CENTIMETER; TZD; IDPP-4; aGPP-1; INGLT-2 3 (dapagliflozin rekommenderas inte för GFR 2); insuliner; akarbosSM (glibenklamid) (GFR2)CKD med 3b-5 (SCF 2)IDPP-4; akarbosCM (glibenklamid); metformin; INGLT-2; aGPP-1 (med GFR2); TZD; akarbos; IDPP-4 (gozogliptin)Fetmametformin; aGPP-1; INGLT-2IDPP-4; akarbosDe orsakar en ökning av kroppsvikt (men om kliniskt nödvändigt, bör de förskrivas utan att ta hänsyn till denna effekt); CENTIMETER; TZD; insulin

1. Detta hänvisar till närvaron av minst en av följande sjukdomar och / eller tillstånd: kranskärlssjukdom (en historia av hjärtinfarkt, kranskärlspassning ympning / stenting, kranskärlssjukdom med skada på ett eller flera kranskärl); historia med ischemisk eller hemorragisk stroke; perifer arteriell sjukdom (med eller utan symtom).
2. Enligt EMPA-REG OUTCOME.
3. Studier av de kardiovaskulära aspekterna och njurens aspekter av säkerheten för andra läkemedel i IGNT-2-klassen pågår. Källa: Algoritmer för specialiserad medicinsk vård för patienter med diabetes mellitus, 8: e upplagan / red. I.I. Dedova, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorova. M., Diabetes, 2017, 20 (1S): 1-12

Andra kapitel från boken:

© Alla rättigheter reserverade. Ingen del av denna bok får reproduceras i någon form utan skriftligt tillstånd från upphovsrättsinnehavarna..

Onglisa ™ (saxagliptin) - dipeptidylpeptidas-4-hämmare: "inkretineffekt" och klinisk användning

Under de senaste decennierna har betydande framsteg gjorts i studien av patogenesen av diabetes mellitus (DM), många subtila patofysiologiska mekanismer som ligger bakom utvecklingen av denna sjukdom har avslöjats. I dag är det allmänt erkänt att typ 2-diabetes orsakas, å ena sidan, av en minskning av perifer vävnads insulinkänslighet (insulinresistens), och å andra sidan av en minskning av insulinutsöndring. Följaktligen påverkar majoriteten av de befintliga orala antidiabetiska medlen ett av dessa patogenetiska länkar: antingen som insulinsensibiliserare ökar vävnadernas känslighet för endogent insulin, eller, som sulfonylureaderivat, stimulerar utsöndring av insulin av bukspottkörtelb-celler. Vissa läkemedel har en annan verkningsmekanism - de minskar absorptionen av glukos i tunntarmen.

På grund av det faktum att antalet människor som lider av diabetes typ 2 tyvärr ständigt ökar i det moderna samhället, blir problemet med att öka effektiviteten i behandlingen av denna sjukdom och dess komplikationer allt viktigare. Av stort intresse är utvecklingen av antidiabetiska läkemedel baserade på helt nya handlingsprinciper. Det viktigaste kravet för sådana läkemedel, tillsammans med hög terapeutisk effekt, är en mer perfekt säkerhetsprofil, liksom förmågan att utöva en gynnsam effekt på samtidiga faktorer som bidrar till den fortsatta utvecklingen av diabetes mellitus och utvecklingen av dess komplikationer..

En sådan ny klass av orala antidiabetiska läkemedel, de så kallade typ-4 dipeptidylpeptidasinhibitorerna (DPP-4), tillhör dessa läkemedel. Dessa läkemedels verkningsmekanism är förknippad med hämningen av enzymet DPP-4, som bryter ned inkretiner - naturliga faktorer som bidrar till utsöndring av insulin som svar på mat och reglerar nivån av glykemi både på tom mage och postprandiellt. Under tillstånd av typ 2-diabetes mellitus, en minskning av insulinproduktionen i kombination med perifer vävnadsresistens mot dess verkan, förlängning av inkretinaktiviteten med hjälp av DPP-4-hämmare säkerställer produktion av insulin uteslutande som svar på mat samtidigt som man undertrycker frisättningen av "contrainsulin" -hormonet - glukagon. Denna effekt av DPP-4-hämmare kan hjälpa till att korrigera brottet mot insulinutsöndring som är karakteristisk för typ 2-diabetes som svar på livsmedelsintag, d.v.s. för att göra den fysiologiska profilen för insulinsekretion hos patienter mer fysiologisk. DPP-4-hämmare, som används som monoterapi eller i kombination med andra hypoglykemiska medel, förbättrar karbohydratmetabolismens egenskaper, men detta händer utan att öka patientens kroppsvikt (som i kombination med sulfonylurea eller glitazoner) och utan att öka risken för hypoglykemi (som med kombinationer med sulfonylureapreparat).

1. Vad är incretiner och "incretin effekt"?

Incretiner är peptider som stimulerar glukosberoende utsöndring av insulin och har nyligen varit av stort intresse på grund av deras antidiabetiska effekt. Förutom att stimulera insulinsekretion, förbättrar de alla stadier av insulinsbiosyntes och är associerade med förbättrad b-cellfunktion. Prekliniska studier har visat att de skyddar b-cellen, ökar differentiering och spridning och minskar apoptos; i djurmodeller har ett samband med en ökning av massan av b-celler upprättats [18].

De mest aktiva av inkretinerna är glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (HIP). GLP-1 är ett inkrementellt hormon som förutom att stimulera insulinsekretion reducerar glukagonutsöndring och därmed hämmar den endogena bildningen av glukos, vilket minskar fluktuationen av postprandial glukos i blodet. Dessutom minskar aptiten under påverkan av GLP-1, vilket leder till mindre matintag och viktminskning; chymet accelereras längs mag-tarmkanalen, och en positiv effekt på det kardiovaskulära systemet kan också observeras [1, 31]. Även om effekten på b-cellen är gemensam för båda incretinerna, inhiberar GUI inte glukagonutsöndring och påverkar inte magtömning och matintag [18]. ISU kan dock spela en roll i regleringen av lipidmetabolism [8].

Studien av incretiner började under förra seklet. År 1902 beskrev Baylis och Starling en faktor som produceras i tunntarmen och stimulerar utsöndringen av bukspottkörteln; termen "inkretin" dök först 1932. ISU - det första mänskliga inkretinet - isolerades 1973; 1987 upptäcktes den mänskliga GLP-1.

1964 beskrevs "inkretineffekten" först i experimentet, då responsen från insulinsekretion var mer uttalad med oral glukos än med dess intravenösa administrering [15, 35]. "Incretin-effekten" leder till förbättrad glukosberoende utsöndring av insulin av bukspottkörtelns b-celler. Enligt uppskattningar av M. Nauck et al. Är cirka 60% av det insulin som utsöndras som svar på matintag en följd av denna effekt [30, 32]. 1986 upptäcktes en minskning av inkretineffekten i typ 2-diabetes [31].

GLP-1 existerar i form av två biologiskt aktiva peptidformer, derivat av proglukagonpeptidprekursorn (preproglukagon). Isoformen, inklusive 30 aminosyrarester, GLP-1 (7-36) -amid, utgör cirka 80% av GLP-1, som finns i blodomloppet [7, 12], och är den huvudsakliga aktiva peptidformen av denna inkretin..

1995 visades det att under fysiologiska förhållanden klyvdes cirkulerande GLP-1 och HIP av enzymet DPP-4. Detta enzym klyver två aminosyrarester från den N-terminala änden av de intakta biologiskt aktiva formerna av inkretiner, vilket leder till bildning av förkortade hormonfragment som nästan helt saknar hormonaktivitet. Dessa data bildade grunden för idén att skapandet av hämmare av enzymet DPP-4 kan vara ett effektivt medel för fysiologisk kontroll av glykemi genom att bibehålla effekterna av glukagonliknande peptider.

DPP-4-familjen är en underfamilj av polyol-oligopeptidaser som inkluderar 4 enzymer: DPP-4, fibroblastaktiveringsprotein, DPP-8, DPP-9 och två proteiner utan enzymatisk aktivitet: DPP-4-liknande protein-6 och DPP-10. DPP-4 är det mest utbredda enzymet i denna grupp, presenterat både i form av peptidas bundet på ytmembranet i cellen och i en löslig form som cirkulerar i blodplasma. Hos människor uttrycks DPP-4 i epitelceller, endotelkapillärer och i lymfocyter. Detta inkluderar uttryck i mag-tarmkanalen, gallgångar, exokrina bukspottkörtelceller, njurar, timus, lymfkanaler, urinblåsa, parotid- och bröstkörtlar, lever, mjälte, lungor, hjärna. DPP-4 består av 766 aminosyrarester och två domäner: den N-terminala b-propellerdomänen och den C-terminala a / b-hydrolasdomänen. DPP-4 är katalytiskt aktiv som en dimer, och åtkomst till det aktiva centret uppnås genom att öppna lumen mellan b-propellen och hydrolasdomänen. Substraten för DPP-4 är olika neuropeptider, hormoner och kemokiner. GLP-1 och HIP är endogena fysiologiska substrat av DPP-4, vars koncentration i invivo-cirkulation är direkt relaterad till aktiviteten hos DPP-4 [26].

De fysiologiska effekterna av incretiner utförs genom att binda till specifika receptorer som finns i många organ, inklusive bukspottkörteln och hjärnan [11]. I blodomloppet är halveringstiden för GLP-1 från 60 till 90 sekunder på grund av dess snabba förstörelse av enzymet DPP-4 med bildandet av metaboliter som kan fungera som antagonister mot GLP-1-receptorer [28].

Inkrementerna frigörs i blodomloppet från tarmsceller under dagen, deras nivåer ökar som svar på matintag. HIP utsöndras av tarm K-celler, och GLP-1 utsöndras av L-celler, och efter intag cirkuleras HIP i blodet i koncentrationer som är 10 gånger högre än GLP-1. Båda incretinerna har liknande insulinotropiska effekter vid glukoskoncentrationer upp till 108 mg / dl (6,0 mmol / L), men med glukosnivåer över 140 mg / dl (7,8 mmol / L) har HIP liten effekt på insulinsekretion [22]. Till skillnad från GLP-1 inhiberar GUI inte glukagonutsöndring. Eftersom graden av inflytande av GLP-1 på insulinsekretion beror på koncentrationen av glukos i blodplasma, när nivån av glykemi närmar sig normala värden, minskar stimuleringen av GLP-1 insulinsekretion.

Den insulinotropa effekten av GLP-1

Den funktionella relationen inom ramen för hormonell reglering "tarmen - bukspottkörteln" kallas enteroinsularaxeln. Omfattande experimentella studier av enteroinsularaxeln är normala och under patofysiologiska tillstånd som fetma och typ 2-diabetes, där det visas att incretiner orsakar en ökning av insulinutsöndring både vid normala glukosnivåer, och i synnerhet med hyperglykemi.

De insulinotropiska effekterna av GLP-1 har studerats omfattande i djurförsök. Så, hos möss med nedsatt glukostolerans, ökar GLP-1 förmågan hos b-celler att svara på hyperglykemi [16]. På samma sätt, när GLP-1 behandlas med isolerade b-celler från råttpankreas, blir celler känsliga för glukos och svarar på insulinutsöndring [23]. Infusion av GLP-1-antagonister till babianer och gnagare ledde till en ökning av fastande plasmaglukoskoncentration och till en minskning av insulinkoncentrationen efter oral glukosadministrering [4]. Den sista observationen indikerar att resultatet av störning av effekten av GLP-1 är en minskning av insulinutsöndring och en ökning av glykemi. Dessutom, förutom den stimulerande effekten på insulinsekretion, stimulerar GLP-1 också insulinbiosyntes genom invitro-cellinjer [4, 13].

Fastande och postprandial glukoskontroll

Glykeminivån bestäms av intagningshastigheten och hastigheten för eliminering av glukos från blodomloppet. I grund och botten upprätthålls fastande glukoskoncentration inom det normala intervallet (70–100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l) genom att bibehålla en balans mellan hastigheten för glukosproduktion i levern och hastigheten på glukosupptag av perifera vävnader.

Som svar på en minskning av plasmaglukoskoncentrationen som inträffar under fasta syntetiseras glukagon av pankreas a-celler. Detta hjälper till att öka flödet av glukos till blodet (glukos bildas i levern genom glukoneogenes och glykogenolys), vilket upprätthåller koncentrationen av glukos i blodplasma inom ett smalt fysiologiskt område.

Utsöndringen av GLP-1 börjar efter en måltid som svar på neurohumorala signaler och närvaron av mat i tarmen. Ätande ökar koncentrationen av glukos i blodet, vilket, tillsammans med utsöndring av GLP-1 och GUI, stimulerar b-celler, vilket motsvarar samtidig utsöndring av två peptidhormoner som reglerar nivån av glukos - insulin och amylin. GLP-1 orsakar glukosberoende insulinsekretion. Insulin reglerar postprandial glukosnivåer genom att stimulera glukosupptag av insulinkänsliga vävnader (lever, muskler, fettvävnad) och säkerställer därmed eliminering av glukos. Dessutom undertrycker insulinutsöndring utsöndringen av glukagon, vilket leder till en minskning i förhållandet insulin / glukagon och reducerar glukosproduktionen i levern.

Således hjälper GLP-1 att upprätthålla glukoshomeostas och fungerar som en regulator för livsmedelsintag och upprätthålla b-celler i ett hälsosamt tillstånd. Den insulinotropa effekten av GLP-1 minskar när glukos minskar och närmar sig normala värden, vilket minskar sannolikheten för hypoglykemi [17].

Undertryckande av glukagonutsöndring

GLP-1 dämpar utsöndring av glukagon av a-celler i bukspottkörteln, beroende på glukosnivån. Denna GLP-effekt, genom att undertrycka utsöndring av glukagon, leder till en minskning av produktionen av glukos i levern. Efter att ha ätit förbättrar utsöndringen av GLP-1 utsöndringen av insulin och hämmar utsöndringen av glukagon av bukspottkörteln, vilket därigenom effektivt förbättrar undertrycket av glukagonutsöndring med insulin. I allmänhet reglerar kombinationen av GLP-1-effekter, tillsammans med näringsstimulerad insulinsekretion, postprandiala glukosnivåer i plasma. Den fastande plasmaglukoskoncentrationen bestäms av balansen mellan glukos inducerad av glukagon och dess eliminering stimulerad av insulin. Förhållandet mellan utsöndring av glukagon och insulin bidrar betydligt till att bibehålla glukoshomeostas i kroppen..

Reglering av magtömning

En av de viktiga funktionerna hos GLP-1 är effekten på graden av magtömning, vilket i sin tur påverkar fluktuationer i nivån av postprandial glukos [41]. Det antas att regleringen av gastrisk tömningsprocess under påverkan av GLP-1 utförs genom att binda GLP-1 till GLP-1-receptorer i hjärnan, vilket leder till parasympatisk stimulering av grenarna i vagusnerven (n.vagus) och reglering av magtömningsprocessen.

Dessutom minskar GLP-1 produktionen av saltsyra i magen, vilket garanterar en tillräcklig mängd som svar på intaget av fasta livsmedelskomponenter. Således hjälper GLP-1 att reglera matsmältningen av innehållet i magen och minskar volymen i magen inre lumen [39]. Det totala resultatet av detta är att begränsa postprandiala fluktuationer i glukosnivåer genom att reglera hastigheten för näringsämne in i tunntarmen..

Minskning av matintag och kroppsvikt

GLP-1 spelar en roll i den centrala regleringen av matintag..

Med användning av olika djurmodeller visades det att GLP-1-receptorer som finns i olika delar av det centrala nervsystemet, inklusive kärnorna i hypotalamus och postrema i området, är involverade i kontrollen av matintag.

Det är viktigt att betona att det för de hypotalamiska kärnorna och postremaet inte finns någon blod-hjärnbarriär, vilket gör att GLP-1 kan nå dessa områden från cirkulationsbädden. Studier har visat att administrering av GLP-1 direkt i gnagarhjärnens ventriklar resulterar i en dosberoende minskning av matintaget. Den intraventrikulära administrationen av GLP-1-antagonister ökar däremot matintaget, vilket leder till en ökning av kroppsvikt [40].

B-cellproliferation och neogenes i bukspottkörteln

Ett intressant faktum är att GLP-1 är involverad i att upprätthålla friska b-celler i bukspottkörteln. Således ledde administrationen av GLP-1 till friska råttor och möss såväl som till gamla glukostoleranta råttor till ökad spridning och en ökning av antalet b-celler i bukspottkörteln [33]. I djurmodeller, både in vivo och in vitro, har det visats att förutom att stimulera spridningen av b-celler hos djur främjar GLP-1 bildandet av funktionellt aktiva b-celler från odifferentierade bukspottkörtelceller [19].

Handlingsmekanismen för HIP på bukspottkörtelns b-celler har studerats i olika modeller (i isolerade b-celler, i en perfuserad bukspottkörtel, i intakta laboratoriedjur). Ytterligare studier utförs med användning av klonade receptorer för att identifiera det aktiva stället för HIP-molekylen och mekanismerna för cellulär aktivering under normala och patologiska tillstånd. Således avslöjades en annan mekanism genom vilken HIP kan delta i regleringen av differentiering och mitogenes av holmar. Tillsammans med det välkända faktumet om nedsatt insulinsekretion i fetma och typ 2-diabetes upptäcktes också en minskning av uttrycket av HIP-receptorer i b-celler i bukspottkörteln och ett motsvarande undertryckande av överföringen av inkretinsignalen. Detta faktum förklarar minskningen i känslighet för incretiner i typ 2-diabetes [32].

Sålunda indikerar de tillgängliga uppgifterna om huvudegenskaperna hos hormonerna-inkretinerna GLP-1 och GUI den viktiga rollen för dessa hormoner som utsöndras av tarmceller som svar på matintag. Deras effekt genomförs delvis genom att påverka förhållandet mellan två nyckelhormoner som produceras av holmscellerna i bukspottkörteln - insulin och glukagon, samt genom att reglera matintaget, främja kym, spridning och differentiering av b-celler. Dessa kumulativa effekter, som syftar till att upprätthålla en balans mellan processerna för bildning och konsumtion av glukos av celler, spelar en avgörande roll i regleringen av glukoshomeostas i kroppen.

2. Läkemedel som ökar effekterna av incretiner och deras användning vid typ 2-diabetes

DPP-4-hämmares verkningsmekanismer

Vid diabetes typ 2 störs effekten av incretin, men exogent administrerat GLP-1 kan normalisera koncentrationerna både på tom mage och efter att ha ätit [1-3, 32]. Det visades att GLP-1 med långvarig subkutan administrering till patienter med typ 2-diabetes (inom 6 veckor) förbättrade funktionen hos b-celler, minskade nivån av glukos och glykosylerat hemoglobin (HbA1c), ökad perifer insulinkänslighet; dessutom registrerades en minskning av kroppsvikt [41].

Emellertid är cirkulationsperioden för endogent eller exogent GLP-1 i blodet, som redan nämnts, extremt kort på grund av den snabba inaktiveringen av incretiner av enzymet dipeptidylpeptidas-4, som är ansvarigt för den initiala snabba nedbrytningen av GLP-1 och HIP [1, 3].

För att säkerställa praktisk användning av nativ GLP-1 som ett nytt verktyg för behandling av typ 2-diabetes rekommenderas det att förhindra snabb nedbrytning av GLP-1 med DPP-4-hämmare. Verkligheten med detta tillvägagångssätt har visat sig i prekliniska studier av DPP-4-hämmare med användning av modeller av insulinresistens, typ 2-diabetes, nedsatt glukostolerans hos djur, där det visades att en ökning av koncentrationen av det intakta hormonet inkretin åtföljs av en förbättring av glukostolerans [3] ( figur 1).

Användningen av DPP-4-hämmare, som kan användas för att öka GLP-1, är ett verkligt fysiologiskt sätt att återställa försämrad glukosberoende insulinsekretion och korrigera förhöjda glukagonnivåer - nyckelstörningar som är typiska för diabetes mellitus.

Dessutom uppvisar DPP-4-hämmare antitumoraktivitet i experimentet, vilket verkar genom att stimulera produktionen av cytokiner och kemokiner på transkriptionell nivå. Inom neoplasmer och lymfkörtlar i det regionala utflödessystemet utvecklas dessutom adaptiva och genetiskt bestämda varianter av immunsvaret, som ger en kraftfull antineoplastisk effekt i förhållande till ett antal tumörmodeller hos möss [8, 11].

Incretinmimetik

Enligt verkningsmekanismen har DPP-4-hämmare mycket gemensamt med en annan ny klass antidiabetika - de så kallade incretin-mimetika. Dessa medel imiterar också de naturliga fysiologiska mekanismerna för att tillhandahålla adekvat glykemisk kontroll. Det första läkemedlet i denna grupp var läkemedlet byeta (Byetta). Den aktiva substansen i detta läkemedel är exenatid (syntetiskt exendin-4). Baeta godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) i april 2005..

Exenatide är en syntetisk proteinanalog som finns i saliven från den jätte Gila Monster ödlan, som finns i sydvästra USA. Detta ämne hjälper reptilen, som äter mycket sällan, men rikligt, för att undvika plötsliga förändringar i koncentrationen av blodsocker och upprätthålla dess relativt stabila nivå..

Enligt resultaten från flera kliniska prövningar ger parenteral administrering av exenatid tillförlitlig glykemisk kontroll (sänker blodglukos både på tom mage och efter att ha ätit) även hos patienter med typ 2-diabetes mellitus som har andra befintliga orala antidiabetika som är otillräckliga effektiva, även vid maximala terapeutiska doser. Dessutom noteras en annan gynnsam terapeutisk effekt mot bakgrund av användningen av läkemedlet - en dosberoende minskning av kroppsvikt [10, 20, 25, 36]. Det finns också anledning att tro att exenatid är en direkt stimulans av pankreas b-cell neogenes [18].

Syntetiska injektionsanaloger av GLP-1 utvecklas och testas, vilket på grund av vissa skillnader i deras struktur från nativt GLP-1 har en längre halveringstid [10].

När man skapade DPP-4-hämmare användes ett annat sätt: verkar på ett enzym som bryter ned GLP-1, dessa läkemedel ökar de endogena nivåerna av hormonet GLP-1 utan att ta till exogen administration av syntetiska incretiner. Till skillnad från parenteral exenatid formuleras DPP-4-hämmare som fasta orala dosformer.

Onglisa (saxagliptin) - ett nytt läkemedel från gruppen av hämmare av DPP-4

För närvarande är flera läkemedel från gruppen DPP-4-hämmare godkända för behandling av typ 2-diabetes. Mercks sitagliptin godkändes av US Food and Drug Administration i oktober 2006 och European Medicines Agency i mars 2007, och Novartis vildagliptin godkändes av European Medicines Agency i juli 2007. Ett betydande antal andra företag, inklusive ROSH och NovoNordisk, genomför prekliniska och kliniska studier av potentiella DPP-4-hämmare. 2009 gick läkemedlet Onglisa (saxagliptin) ut på marknaden.

Onglisa (saxagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hydroxyadamantylglycin-L-cis-4,5-metanoprolin-tril) är en nitrilinnehållande hämmare av DPP-4 (fig. 2) med molekylformeln C18H27N3O3 och en molekylvikt av 333,4. Det är en kraftfull selektiv, reversibel konkurrenshämmare av DPP-4 med en hämningskonstant på K = 0,6–1,3 nmol / L, vilket återspeglar en långsam bindningskapacitet. Enligt en farmakokinetisk studie antas det att hämning av DPP-4 av Onglise (saxagliptin) är en tvåstegsprocess, inklusive bildandet av ett reversibelt kovalent enzymhämmarkomplex och dissociation av hämmaren, vilket resulterar i att enzymet sakta balanserar mellan den aktiva och inaktiva formen [8].

Onglisa (saxagliptin) absorberas lätt efter oral administrering. Den maximala nivån i Onglisa-blodet (saxagliptin) och dess huvudmetabolit uppnås efter respektive 2 och 4 timmar. Att äta samtidigt med läkemedlet påverkar svagt de farmakokinetiska parametrarna för Onglisa (saxagliptin). Bindningen av Onglisa (saxagliptin) och dess metaboliter till blodproteiner observeras praktiskt taget, därför förändras inte koncentrationen av proteiner i plasma i vissa tillstånd (lever- eller njurfel) på distributionen av Onglisa (saxagliptin).

Administration av Onglisa (saxagliptin) till patienter med diabetes typ 2 orsakar hämning av DPP-4 inom 24 timmar. Efter glukosbelastning leder detta till en ökning i nivån av aktiva cirkulerande incretiner (inklusive GLP-1 och HIP) med 2-3 gånger, vilket resulterar i en ökning av koncentrationerna av insulin och C-peptid och en minskning av glukagonnivåer.

Onglisa (saxagliptin) metaboliseras in vitro till form av en aktiv metabolit (BMS-510849), vars aktivitet är hälften av den ursprungliga molekylen. Denna biotransformation sker med deltagande av cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) i levern. Vid leversvikt minskar koncentrationen av metaboliten i blodet (med 7–33%). Både Onglisa (saxagliptin) och dess primära metabolit är potenta hämmare av aktiviteten hos DPP-4 i blodplasma hos möss, råttor, hundar, cynomolgusapor, rhesusapor och människor in vitro.

Onglisa (saxagliptin) och dess metabolit utsöndras från kroppen både av njurarna och levern. Den genomsnittliga renal clearance av Onglisa (saxagliptin) (cirka 230 ml / min) är högre än den vanliga renalfiltreringsnivån (cirka 120 ml / min), vilket indikerar dess aktiva utsöndring av njurarna. Cirka 22% av det införda märkta C14-anglis (saxagliptin) hittades i avföring, delvis utsöndrad med galla och representerade delvis ett oabsorberat utgångsmaterial.

Resultaten från en klinisk studie av saxagliptin i kombination med andra hypoglykemiska medel

Den kombinerade behandlingen för den initiala behandlingen med Ongliza (saxagliptin) och metformin studerades i en studie som varade i 24 veckor och inkluderade 1306 tidigare obehandlade patienter med dåligt kontrollerad typ 2-diabetes (baslinjen HbA1c = 9,5%) [24 ]. Patienter randomiserades till monoterapigrupper med metformin eller Onglisa (saxagliptin) (10 mg) eller kombinationsterapi med Onglisa (saxagliptin) (5 eller 10 mg) och metformin (från 500 mg per dag, ökning till 2000 mg per dag). Kombinerad behandling visade sig vara mer effektiv än båda typerna av monoterapi: båda doserna av Onglisa (saxagliptin) i kombination med metformin reducerade HbA1c-nivån med 2,5% från den initiala indikatorn, medan monoterapi med Onglisa (saxagliptin) - endast 1,7%, och metformin - med 2,0%.

I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie som omfattade 743 patienter med typ 2-diabetes med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c = 8%) som fick metformin monoterapi (mer än 1 500 mg / dag), tillägg av Onglisa (saxagliptin) som en ytterligare behandling (kurs 24 veckor i en dos av 2,5; 5 eller 10 mg / dag) reducerade nivån av HbA1c med 0,7%; 0,8% respektive 0,7%.

I fig. Figur 3 visar resultaten från denna studie, som visar ytterligare positiva effekter när Onglisa (saxagliptin) tillsätts till metforminbehandling: en minskning av fastande glukos (med 1,33 mmol / L jämfört med placebo) och postprandial, vilket ledde till en märkbar minskning av HbA1c; fluktuationerna i postprandial glukosnivåer var signifikant mindre frekventa. Det fanns ingen statistisk signifikant förändring i patientens kroppsvikt efter förloppet av Onglisa (saxagliptin), liksom en ökning i manifestationerna av hypoglykemi jämfört med placebogruppen [9].

I en annan 24-veckorsstudie, som inkluderade 768 patienter med typ 2-diabetes med otillräcklig kontroll med submaximala doser av glibenklamid (HbA1c = 8,4%), efter att ha tagit glibenklamid i 4 veckor i en dos av 7,5 mg i en grupp patienter Onglisa (saxagliptin) föreskrevs ytterligare (2,5 eller 5,0 mg / dag), och i det andra ökades dosen av glibenklamid till ett tillåtet maximum (15 mg / dag). Onglisa (saxagliptin) i båda doserna ökade effektiviteten av behandlingen jämfört med en ökad dos av glibenklamid: HbA1c minskade med 0,5–0,6% av den initiala nivån, medan ungefär 22% av patienterna uppnådde målnivån för HbA1c (under 7%) jämfört med glibenklamidgruppen, i vilken HbA1c ökade med 0,1%. Tillägget av Onglisa (saxagliptin), till skillnad från en ökning av dosen av glibenklamid, förbättrade fasta och glykemi efter maten och ökade också responsen från b-celler på glukos [37].

En 52-veckors studie [40], som omfattade 858 vuxna patienter med typ 2-diabetes som tog mer än 1500 mg / dag metformin och hade en HbA1c-nivå på mer än 6,5-10%, visade att tillsatsen av 5 mg till denna behandling / dag Onglisa (saxagliptin) ledde till en minskning av HbA1c med 0,74%, vilket är jämförbart med en minskning av HbA1c med 0,80% i gruppen i vilken glipizid sattes till metformin monoterapi vid en genomsnittlig daglig dos på 14,7 mg / dag. Mellangruppskillnaden var 0,06% (95% konfidensintervall från –0,05 till 0,16%). Ytterligare behandling med Ongliza (saxagliptin) åtföljdes av en minskning av kroppsvikt jämfört med glipizid (–1,1 kg respektive + 1,1 kg; p

I en studie [20] tillsattes Ongliza (saxagliptin) till behandling med tiazolidinedioner (TZD) hos 565 patienter (initial HbA1c = 8,3%) med otillräckligt kontrollerad hyperglykemi med monoterapi med stabila doser av TZD (pioglitazon 30 eller 45 mg, rosiglitazon 4 eller 8 mg, kurs under 12 veckor). Tillsatsen av 2,5 eller 5,0 mg / dag Onglisa (saxagliptin) efter 24 veckor resulterade i en mer uttalad minskning av HbA1c-nivån (–0,7 eller –0,9%) jämfört med placebogruppen (–0,3%). Målnivån för HbA1c uppnåddes hos 42% av patienterna som fick Onglise (saxagliptin) och endast 26% i kontrollgruppen. Fastande och postprandial glykeminivå (fig. 4), liksom HOMA-2-indikatorn (utvärdering av b-cellfunktion) i Onglisa-gruppen (saxagliptin) förbättrades, medan det i jämförelsegruppen inte förändrades.

Resultaten från den första parallella studien [41], som jämförde effekten av en kombination med metformin av två DPP-4-hämmare: Onglise (saxagliptin) och sitagliptin vid behandling av patienter med typ 2-diabetes där metformin inte gav tillräcklig glykemisk kontroll, publicerades nyligen. Patienter med en glycerad hemoglobinnivå på 6,5–10% vid en konstant dos av metformin 1500–3000 mg / dag tilldelades slumpmässigt till grupper som, utöver metformin, 5 mg Onglisa (saxagliptin) (n = 403) eller 100 mg sitagliptin (n = 398) ) 1 per dag. Efter 18 veckors behandling var skillnaden mellan de initiala och slutliga nivåerna av HbA1c hos patienter som fick Onglise (saxagliptin) eller sitagliptin –0,52 respektive –0,62% (intergruppsskillnad på 0,09%; 95% konfidensintervall, från 0,01 upp till 0,20%), vilket anses vara jämförbarheten mellan resultaten. Andelen patienter som uppnådde ett terapeutiskt glykemiskt svar under behandlingen (HbA1c ≤ 6,5%) var nära i två grupper av patienter, svarande för 26,3% med Onglisa (saxagliptin) och metformin och 29,1% med sitagliptin och metformin. Båda typerna av behandling tolererades väl av patienter, frekvensen och svårighetsgraden av oönskade konsekvenser var jämförbara i de två grupperna. Fall av hypoglykemi, mestadels mild, noterades hos cirka 3% av patienterna i varje grupp. Minskningen av kroppsvikt i båda grupperna var cirka 0,4 kg. I grupperna som fick Ongliza (saxagliptin) eller sitagliptin fanns det inga skillnader i frekvensen av manifestationer av de vanligaste fenomenen såsom urinvägsinfektioner (5,7 och 5,3%), nasofaryngit (4,0 och 4,0%), diarré (2,5 och 2,5%). Studien visade således jämförbara resultat av effektiviteten i den integrerade användningen av Onglisa (saxagliptin) och sitagliptin med metformin i termer av att förbättra glykemisk kontroll, säkerhet och tolerabilitet av behandlingen. Det bör betonas att en liknande terapeutisk effekt uppnåddes med en dos Onglisa (saxagliptin) 5 mg och sitagliptin 100 mg, vilket indikerar en lägre belastning av enzymet och transportsystemen i levern och njurarna med långvarig användning av Onglisa (saxagliptin) jämfört med sitagliptin. Det bör noteras att Onglizu (saxagliptin) kan ordineras i oförändrad dos på 5 mg per dag hos patienter med mild till måttligt leversvikt.

Onglisa (saxagliptin) är den enda DPP-4-hämmaren som kan förskrivas till patienter med måttligt och allvarligt njursvikt i en dos av 2,5 mg per dag. Användning av andra hämmare av DPP-4, som för närvarande används i rutinmässig klinisk praxis, rekommenderas inte.

Säkerhet och tolerabilitet Onglises (saxagliptin)

En viktig fördel med antidiabetika från gruppen DPP-4-hämmare är en god säkerhetsprofil. Utifrån kliniska studier kan Onglisa (saxagliptin) tolereras väl av patienter. Det har inte förekommit några biverkningar efter att läkemedlet tagits, vilket bekräftas av resultaten av laboratorietester efter två veckor med Onglisa (saxagliptin) i en dos upp till 40 mg; användningen av läkemedlet påverkade inte heller parametrarna för QT-intervallet på elektrokardiogrammet [5].

Fall av hypoglykemi var sällsynta. I studier som använde olika doser av läkemedlet noterades inga synliga dosberoende biverkningar. Frekvensen och spektrumet av biverkningar liknar dem i kontrollgrupperna (placebo). Det vanligaste: huvudvärk, övre luftvägsinfektioner och urinvägsinfektioner, nasofaryngit. Ingen effekt på antalet lymfocyter eller specifikt neutrofiler, en negativ effekt på immunsystemet. Inga andra avvikelser hittades i andra laboratorietester, inklusive leverfunktionstester [38].

Onglisa (saxagliptin) tolereras också väl som en del av kombinationsterapi. Inga signifikanta skillnader hittades i frekvensen och arten av biverkningar vid användning av Onglisa (saxagliptin) i kombination med metformin, glibenklamid och TZD jämfört med kontrollgrupper av patienter [21, 24, 37].

hypoglykemi

Vid terapeutiska doser av Onglisa (saxagliptin) upp till 10 mg, visade studierna ingen ökning av förekomsten av hypoglykemi jämfört med placebo. Med monoterapi manifesterades symtom på hypoglykemi hos 6,3% av patienterna som tog Onglise (saxagliptin) i små doser (2,5–40,0 mg), mot 1,5% av patienterna i placebogruppen och 13,6% av dem som tog höga doser Onglisa (saxagliptin) (100 mg) [38].

När Onglisa (saxagliptin) kombinerades med glibenklamid, inträffade hypoglykemi hos 14% av patienterna, vilket är jämförbart med gruppresultaten med uppåt-titrering av glibenklamid (10%) [37]. En låg förekomst av hypoglykemi observerades med en kombination av Onglise (saxagliptin) med TZD (4,1 respektive 2,7% för doser av 2,5 respektive 5,0 mg) jämfört med 3,8% med monoterapi med TZD, och endast ett fall av hypoglykemi bekräftades i Onglisa-gruppen (saxagliptin) 2,5 mg [21].

Därmed öppnar nya antidiabetika, vars effekt baseras på att öka effekten av endogena inkretiner, nya möjligheter i behandlingen av typ 2-diabetes. Trots det faktum att de två klasserna av dessa läkemedel (DPP-1-hämmare och GLP-analoger) tillhör kemiskt olika och strukturellt oberoende föreningar, har de en liknande verkningsmekanism, som består i att reglera glukoshomeostas genom att påverka processerna för glukosberoende syntes av insulin och glukagon och påverka konsumtionen mat och främjande av kym, om spridning och differentiering av b-celler i bukspottkörteln. En betydande fördel med DPP-4-hämmare är möjligheten att använda dem i tablettform, till skillnad från injektionsanaloger av GLP. Det är också viktigt att DPP-4-hämmare inte orsakar betydande biverkningar, inte ökar förekomsten av hypoglykemi och inte leder till en ökning av kroppsvikt. DPP-4-hämmare är effektiva både i form av monoterapi och i kombination med metformin, sulfonylureaderivat, TZD. I de flesta studier gav tillsatsen av DPP-4-hämmaren Onglisa (saxagliptin) en ytterligare minskning av nivån av glykosylerat hemoglobin, jämförbart med användningen av ytterligare hypoglykemiska medel från andra grupper. Detta är särskilt sant i fall där de maximala möjliga doserna av sockerlänkande läkemedel inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos en patient. Att genomföra nya utbredda studier om möjligheterna att använda DPP-4-hämmare hjälper denna klass läkemedel att ta en stabil plats i behandlingsstrategin för typ 2-diabetes..