Användning av antihypertensiva läkemedel under COVID-19-pandemin

De komplicerade rådgivande apoteksklienterna med recept för ACE-hämmare och sartans

Arteriell hypertoni är den vanligaste hjärt-kärlsjukdomen, som drabbar cirka 40% av Europas vuxna befolkning [1]. Naturligtvis leder detta till en hög efterfrågan på antihypertensiva läkemedel, oavsett årstid. Och även om den första människans uppgift är att erbjuda flera typer av läkemedel enligt INN som föreskrivs i receptet, kommer han också att behöva förklara biverkningar, dosering och ibland svara på frågor om funktionerna i handlingsmekanismen. Därför beslutade vi att erbjuda våra läsare en serie artiklar om antihypertensiva läkemedel och funktionerna i att arbeta med förfrågningar om dem. Låt oss börja med renin-angiotensin-aldosteron-blockerare.

RAAS: Grunderna

Innan du fortsätter med beskrivningen av läkemedlen ska du kort dykas in i farmakologins intrikaciteter och återigen komma ihåg hur renin-angiotensin-aldosteronsystemet, eller RAAS.

RAAS är ett komplext hormonalt enzymatiskt system där nästan alla organ och vävnader är involverade, men nyckelrollerna i den hör till levern, njurarna, binjurarna och lungorna.

Alpha-2 - globulin angiotensinogen syntetiseras ständigt i levern. Samtidigt produceras reninenzym i njurarna som svar på en minskning av intrarenalt tryck, en minskning av tillförseln av natrium och klor samt hypoxi. Den kommer, liksom angiotensinogen, in i den systemiska cirkulationen, där den binder till den med bildningen av angiotensin I.

Angiotensin I är ett praktiskt taget inert ämne. Det påverkar inte blodkärlen och är bara en föregångare till den aktiva komponenten av angiotensin II. Vid bildandet av det senare, tillsammans med angiotensin I, är ett angiotensin-omvandlande enzym (ACE), som produceras i lungorna, involverat.

Angiotensin II är RAAS huvudlänk. Den uppvisar en kraftfull vasokonstriktoreffekt och verkar på målorgan där dess receptorer är belägna. Först och främst pratar vi om endotel, hjärta och njurar. Därför är en hög nivå av angiotensin II förknippad inte bara med ökat tryck, utan också med skador på kärlvägg, hjärt-, njurar och utveckling av kronisk hjärta- och njursvikt..

Dessutom leder angiotensin II till ökad syntes av binjurhormonet aldosteron. Den senare är involverad i kontrollen av blodtryck (BP) genom att reglera homeostasen av kalium, natrium och intracellulär vätskevolym. Under dess inflytande ökar trycket, känsliga glatta muskler för kärl för vasokonstriktorer ökar, inklusive angiotensin II.

Således är RAAS direkt involverad i ett drama som kallas "arteriell hypertoni" och spelar en av huvudrollerna i det. Lyckligtvis är det möjligt att blockera detta system. Detta kan göras med läkemedel från två farmakologiska grupper - ACE-hämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II-blockerare (ARB, de är också sartaner).

Den första läkemedelsklassen - ACE-hämmare

Läkemedlen i denna grupp blev en av de första klasserna av läkemedel som effektivt minskar aktiviteten hos RAAS - deras utveckling började på 60-talet av förra seklet [2]. I dag ingår de i kategorin så kallade ”livräddande läkemedel” på grund av den beprövade förmågan att förbättra prognosen för ett antal hjärt- och njursjukdomar [2].

Handlingsmekanism och effekt

ACE-hämmare minskar nivån av cirkulerande angiotensin II på grund av blockeringen av det angiotensinomvandlande enzymet, vilket leder till en komplex farmakologisk effekt:

• antihypertensiv;
• hjärtskyddande;
• angioprotective;
• antiaterosklerotisk;
• antiinflammatorisk.

När man tar ACE-hämmare förbättras kolhydratmetabolismen: vävnadskänsligheten för insulin ökar och glukosmetabolismen förbättras.

Indikationer och egenskaper

ACE-aktivitetsspektrumet gör att de kan användas för arteriell hypertoni, hjärtsjukdom, kronisk hjärtsvikt, nefropati och akut hjärtinfarkt [3].

ACE-hämmare är antihypertensiva läkemedel som definitivt sänker blodtrycket och bromsar utvecklingen av hjärtsvikt, vilket avgör deras utbredda användning inom kardiologi. En översyn av 158 998 patienter med hypertoni visade att att ta ACE-hämmare kan minska dödligheten av alla ovanstående skäl. Detta är en betydande fördel med ACE-hämmare, inklusive i jämförelse med angiotensin II-blockerare [4].

ACE-hämmare kan emellertid fortfarande inte helt förhindra omvandling av angiotensin I till angiotensin II, eftersom det finns ett antal andra enzymer som framgångsrikt "ersätter" ACE. Så fungerar till exempel enzymer chymas, elastas och cathepsin G [5]. Vid användning av ACE-hämmare är dessa substanser kompensationsaktiverade och blockeringen av RAAS blir ofullständig. Detta är en betydande nackdel med ACE-hämmare..

Vad man ska varna kunden om?

Viktig! Under konsultationen är det lämpligt att betona att läkemedel som blockerar aktiviteten hos RAAS - ACE-hämmare och ARB - vid kontinuerlig användning, tillsammans med den antihypertensiva effekten, skyddar hjärtat och blodkärlen, vilket avsevärt minskar frekvensen av kardiovaskulära katastrofer. Denna lilla kommentar kan tjäna som ett övertygande argument till förmån för regelbunden och disciplinerad användning av sådana läkemedel, enligt instruktionerna och rekommendationerna från läkaren.

ACE-hämmare: återkall med namn

Tänk på funktionerna hos vissa läkemedel - representanter för ACE-hämmare.

• Cotopril är den första icke-peptid ACE-hämmare som syntetiserades 1975 [2]. Den enda ACE-hämmaren som används för att stoppa den hypertensiva krisen. Läkaren föreskriver dosen (12,5-50 mg).
• Lisinopril är den enda hydrofila ACE-hämmaren som inte ackumuleras i fettvävnad. Därför rekommenderas det för hypertoni mot bakgrund av övervikt och metaboliskt syndrom [2].
• Ramipril är en ACE-hämmare som i en randomiserad studie visade en signifikant minskning av den totala dödligheten från CVD hos patienter med hög risk med 16%, dödligheten från hjärtinfarkt med 20%, från stroke med 32% och från kronisk hjärtsvikt med 23% [ 6]. Dessutom var förekomsten av nya fall av diabetes med ramipril 33% lägre än i placebogruppen [7].
• Fosinopril är en ACE-hämmare som är lämplig för hypertensiva patienter med allvarligt njursvikt, eftersom det utsöndras på två utbytbara sätt: genom levern och njurarna.
• Enalapril är den enda ACE-hämmaren som har en parenteral form (den aktiva metaboliten av enalapril är enalaprilat). Enalaprilat, liksom captopril, används för att lindra hypertensiv kris.
• Zofenopril är en av de mest lipofila ACE-hämmarna. På grund av dess höga lipofilicitet tränger den lätt in i organ och vävnader och visar en speciell affinitet för hjärtat och blodkärlen. Det har en lång anti-ischemisk och hjärtskyddande effekt, uppvisar en antioxidant effekt [8].
• Spirapril - har en lång halveringstid, vilket säkerställer en lång och enhetlig antihypertensiv effekt. Kräver inte dostitrering [9].
• Hinapril har hög vävnadsspecificitet - det dämpar ACE i plasma, lungor, njurar, hjärta, vaskulär vägg. Förbättrar vaskulär endotelfunktion, ger anti-aterosklerotisk effekt [10].

ACE-tolerans

Föremålet för de första kursarbetarna, som specialister som lägger ut läkemedlet, är särskilt biverkningarna av ACE-hämmare. Trots den generellt gynnsamma säkerhetsprofilen är biverkningar den svaga länken i denna grupp av läkemedel..

Vad man ska varna kunden om?

• På bakgrund av att ta ACE-hämmare utvecklas en torr hosta i 1–10% av fallen [6]. Genom förmågan att orsaka det skiljer sig olika representanter för gruppen praktiskt taget inte från varandra, och att ersätta en ACE-hämmare med en annan förbättrar inte toleransen i detta avseende [11].
• Quinckes ödem (men oftare än med andra antihypertensiva) kan förekomma extremt sällan när man tar ACE-hämmare (ACE-hämmare) [2]. Det antas att läkemedel i denna grupp inte orsakar denna komplikation, utan underlättar dess förekomst hos disponerade patienter. När du släpper en ACE-hämmare är det lämpligt att betona att om du får svårigheter med andning och andnöd måste du omedelbart kontakta din läkare [11].

Den andra klassen av läkemedel - angiotensin II-receptorblockerare

Studier som har fokuserat på att utforska möjligheterna med RAAS-blockad har lett till upptäckten av en grupp läkemedel utan den klassiska ACE-hämmaren, en biverkning i form av hosta. ARB: er eller sartans blockerar mer fullständigt RAAS, vilket ger bättre tolerans än deras föregångare. Trots den relativt nya introduktionen till klinisk praxis - sartans började användas för långvarig behandling av hypertoni först 1999 - har företrädare för denna grupp idag blivit ett av de mest populära antihypertensiva läkemedlen [12].

Handlingsmekanism och effekt

Den farmakologiska effekten av sartans är identisk med ACE-hämmare. På grund av den konkurrerande blockaden av angiotensin II-receptorer undertrycker de vasokonstriktion, aldosteronsekretion, minskar myokardiell hypertrofi och förbättrar också endotelialfunktion.

ARB: s verkningsmekanism ligger inte i blockaden av det angiotensinomvandlande enzymet, som i fallet med ACE-hämmare, utan i blockaden av angiotensin AT1-receptorer, genom vilka den stora majoriteten av de fysiologiska effekterna av angiotensin II realiseras (vasokonstriktion och så vidare). AT1-receptorer är främst lokaliserade i de glatta musklerna i kärlen, hjärta, lever, binjurebark, njurar, lungor och hjärna.

Under de senaste 10 åren har läkemedel dykt upp som vissa experter föreslår att separeras i en separat andra generation av ARB. De blockerar inte bara AT1-receptorer, utan bidrar också till normaliseringen av kolhydrat- och lipidmetabolismen..

Indikationer och egenskaper

Sartans, som ACE-hämmare, ordineras för en mängd olika sjukdomar, inklusive arteriell hypertoni, kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt, diabetisk nefropati, förmaksflimmer och metaboliskt syndrom. Dessutom blir ARB: s val av läkemedel i situationer där hosta utvecklas med ACE-hämmare [13].

Sartans effektivitet har visat sig reducera blodtrycket väsentligt och har en hjärtskyddande effekt [13, 14], liksom:

• minska förekomsten av hjärtinfarkt, stroke;
• minska frekvensen av sjukhusinläggningar på grund av kronisk hjärtsvikt;
• minska svårighetsgraden av symtom på hjärtsvikt;

Dessutom minskar vissa ARB, liksom ACE-hämmare, sannolikheten för att utveckla diabetes och uppvisar en nefrotisk effekt..

Individuella sartans

De flesta sartaner har liknande egenskaper och skiljer sig inte mycket från varandra både i farmakokinetiska parametrar och i hypotensiv och hjärtskyddande aktivitet. Men ändå har vissa ARB: s funktioner:

• Losartan - den första syntetiserade sartan, har en urikosurisk effekt, det vill säga den ökar utsöndringen av urinsyra. Därför är det tillrådligt att använda tillsammans med gikt [4].
• Valsartan blockerar, tillsammans med AT1-receptorerna, och AT2-receptorerna som finns i kärlen. På grund av den senare blockeringen har läkemedlet en vasodilaterande effekt [13].
• Telmisartan ökar vävnadskänsligheten för insulin och förbättrar glukosanvändningen i muskler och vävnader. Vid doser som används för att behandla hypertoni fungerar läkemedlet som ett sockersänkande läkemedel - ett derivat av tiazolidindion (pioglitazon, rosiglitazon). Det är detta läkemedel som vissa experter anser som representanten för andra generationens sartans [13].
• Azilsartan medoxomil, en ny sartan, är starkare bunden till AT1-receptorer jämfört med andra ARB, varför den har en kraftfull och långvarig antihypertensiv effekt som är överlägsen den hos andra sartaner. Läkemedlet ökar känsligheten hos vävnader för insulin och påverkar massan av fettvävnad, vilket minskar den. Lovande läkemedel för hypertensiva patienter med metaboliska störningar [14].
• Fimasartan är en annan ny ARB-hämmare utvecklad av ett koreanskt företag. Det används endast som ett antihypertensivt medel [15].

Sartans tolerans

ARB är tolererade väl, inklusive jämfört med ACE-hämmare, eftersom de inte orsakar hosta. En hög säkerhetsprofil för läkemedel i denna grupp är nyckeln till att patienten följer behandlingen och ett framgångsrikt resultat. Biverkningar som kan uppstå när du tar sartans är vanligtvis inte särskilt uttalade. Som regel är de tillfälliga till sin natur och blir sällan grunden för tillbakadragande av behandlingen.

Vad man ska varna kunden om?

• Biverkningar är mycket sällsynta när man tar sartans - enligt studier är deras frekvens densamma som när man tar placebo. Men biverkningar som huvudvärk, yrsel och allmän svaghet har rapporterats. Vanligtvis passerar de av sig själva och behöver inte avbryta läkemedlet [15].

Sammanfattningsvis betonar vi än en gång: ACE-hämmare och ARB: er har visat både antihypertensiva och hjärtskyddande effekter. De allra flesta läkemedel i dessa grupper (med undantag av timasartan) används nu för att behandla ett brett spektrum av hjärt-kärlsjukdomar. Det enda viktiga villkoret för deras effektivitet är regelbunden, långtidsinträde och efterlevnad av alla läkares rekommendationer. Efter att ha påminde besökaren om detta med ett recept för en ACE-hämmare och en ARB i slutet av samrådet, kommer ledaren att uppfylla sin professionella skyldighet, skaffa sig en lojal klient och samtidigt bidra till kampen mot en av de vanligaste sjukdomarna i världen.

1. Karabaeva A. I. et al. Etiologi, patogenes, klinisk bild av arteriell hypertoni hos äldre // Bulletin från Kazakh National Medical University, 2013. Nr 4.
   
2. Saleem T. S. M., Bharani K., Gauthaman K. ACE-hämmare - angiotensin II-receptorantagonister: En användbar kombinationsterapi för ischemisk hjärtsjukdom // Öppen åtkomstmedicin: OAEM. 2010; 2 (51).
   
3. Abuissa H. et al. Angiotensin-omvandlande enzymhämmare eller angiotensinreceptorblockerare för förebyggande av typ 2-diabetes: en metaanalys av randomiserade kliniska studier // Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821–826.
   
4. Kuznetsov V.I., Sturov N.V. Användning av ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare (sartans) i allmän medicinsk praxis // Zemsky Doctor, 2010. Nr 2.
   
5. Vasilieva A. D. Angiotensinreceptorblockerare vid behandling av arteriell hypertoni // Russian Medical Journal, 2007. V. 15. Nr 23. s. 1–5.
   
6. Linda L. Herman; Khalid Bashir. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors NCBI (åtkom den 31 juli 2019). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/
   
7. Osadchiy K.K., Podzolkov V.I. Kardiovaskulär kontinuum: kan ACE-hämmare bryta den "onda cirkeln"? // Redaktionsstyrelse, 2008 P. 7.
   
8. Nesukai E. G. Zofenopril: en angiotensin-omvandlande enzymhämmare med speciella egenskaper // Ukrainian Journal of Cardiology, 2013. Nr 2. S. 97–102.
   
9. Gorbunov V. M. Spirapril - en modern hämmare av angiotensin-omvandlande enzym // Kardiovaskulär terapi och förebyggande, 2005. V. 4. Nr 3 h I.
   
10. Sychev D. A. Muslimova O. V. Organoprotective aspekter av hinapril: farmakogenetiska aspekter // Cardiovascular therapy and preventing, 2011. V. 10. No. 2. P. 98–101.
    
11. Sirenko Yu. N. Enalapril inom kardiologi och terapi: en standard för effektivitet och säkerhet bland ACE-hämmare // News of Medicine and Pharmacy, 2011. Nr 13-14. S. 6–8.
    
12. Buldakova N.G. Angiotensinreceptorantagonister i klinisk praxis // Rus. honung. Zh., 2008. Nr 11. s. 1567-1570.
    
13. Bronskaya G.M., Korshak T.A., Kazakevich D.V. Kliniska och farmakologiska egenskaper hos angiotensin II-receptorblockerare vid behandling av arteriell hypertoni och kronisk hjärtsvikt // Problem of Health and Ecology, 2009. No. 3 (21).
    
14. Chazova A. E. Möjligheterna till en ny blockerare av receptorer för angiotensin II azilsartan medoxomil vid behandling av arteriell hypertoni hos patienter med metabola störningar // Systemisk hypertoni, 2015. V. 11. Nr 4. P. 58–61.
    
15. Enligt radardata 08/01/2019.
    

Hittade du ett misstag? Välj texten och tryck på Ctrl + Enter.

Tidningen ”Nyheter om medicin och apotek” 15 (289) 2009

Återgå till nummer

AT1-angiotensinreceptorblockerare vid behandling av hypertoni

Författare: K.K. Osadchy, kandidat i medicinska vetenskaper, docent, V.I. Podzolkov, MD, professor, Moskva Medical Academy DEM. Sechenova

tryckversion

Att välja ett läkemedel för att behandla arteriell hypertoni (AH) är fortfarande en skrämmande uppgift. För närvarande har läkare åtminstone sju grupper av antihypertensiva läkemedel till sitt förfogande, varav 5, enligt nuvarande internationella och inhemska rekommendationer [1-3], är första linje läkemedel. Å ena sidan, närvaron av många läkemedel ger läkaren stora möjligheter att individuellt välja den nödvändiga behandlingen i varje enskilt fall, och å andra sidan väcker det problemet med att välja ett specifikt läkemedel. Detta val måste göras med hänsyn till många faktorer, inklusive både patientens egenskaper och sjukdomsförloppet och läkemedlets egenskaper.

Under senare år har kraven på läkemedel för behandling av hypertoni förändrats avsevärt. Även om sänkning av blodtrycket (BP) i sig är den viktigaste uppgiften för antihypertensiv behandling [3], kan förekomsten av ett läkemedel endast antihypertensiv effekt för närvarande inte anses tillräckligt. Ett modernt läkemedel för behandling av hypertoni bör uppfylla en uppsättning krav. Den första är antihypertensiv effekt. Idag förstås det inte bara som en minskning av blodtrycket som sådan, utan också läkemedlets förmåga att ha en bestående antihypertensiv effekt, det vill säga möjligheten till långvarig bibehållande av målblodtrycksvärden under behandlingen. I detta fall är det önskvärt att läkemedlet positivt påverkar den dagliga profilen för blodtryck och är effektiv i speciella grupper av patienter: hos äldre, hos patienter med diabetes mellitus (DM), med isolerad systolisk hypertoni (ISAH), etc. För det andra är detta läkemedlets förmåga påverkan på målorganens tillstånd (hjärta, njurar, blodkärl), det vill säga organskyddande egenskaper. Dessa egenskaper bedöms huvudsakligen av läkemedlets förmåga att påverka markörer såsom vänster ventrikulär myokardiell massa (LVM), mikroalbuminuri (MAU), intima-media komplex tjocklek, etc. För det tredje bör ett modernt antihypertensivt läkemedel visa en effekt på slutpunkter under randomiserade kliniska studier (RCT). Det är önskvärt att dessa var ”hårda” slutpunkter, såsom hjärt- och kärlsjukdomar, och helst total dödlighet. För det fjärde bör ett modernt blodtryckssäkert läkemedel vara säkert. Med detta menar vi inte bara en gynnsam profil av oönskade biverkningar och allmän tolerans för behandling, utan också frånvaron av en negativ effekt på olika organ och system i kroppen på lång sikt. Idag är det särskilt viktigt att det antihypertensiva läkemedlet inte bidrar till utvecklingen av de novo-diabetes, det vill säga inte har den så kallade pro-diabetiska effekten, är metaboliskt neutral, inte bidrar till utvecklingen av åderförkalkning och inte försämrar sexuell funktion. Och slutligen bör ett modernt blodtryckssäkert läkemedel vara bekvämt att använda, helst 1 gång per dag, vilket hjälper till att öka patientens anslutning till behandling.

Av de fem huvudklasserna av antihypertensiva läkemedel är blockerarna av angiotensin II AT1-receptorer (ARB) de senaste. Men samtidigt, i deras korta historia, bevisade de att alla krav uppfylls, till skillnad från vissa klasser, som debatten fortsätter under.

De farmakodynamiska effekterna av ARB är relaterade till deras förmåga att blockera renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) vid nivån av typ 1 angiotensinreceptorer (AT1). Det är genom aktivering av dessa receptorer, enligt moderna koncept, att den patologiska effekten av höga koncentrationer av huvudeffektorn av RAAS angiotensin II vid hjärt-kärlsjukdomar realiseras (Fig. 1).

Den första klassen av läkemedel som blockerar RAAS, introducerad i klinisk praxis, var klassen av angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACE-hämmare). Dessa läkemedel har bevisat sig vid behandling av hypertoni, hjärtsjukdom (CHD), kronisk hjärtsvikt (CHF) och kronisk njursjukdom. Men som ni vet, förutom de klassiska ACE-beroende vägarna för bildning av angiotensin II, finns det alternativa sådana som är associerade med verkan av chymaser, cathepsin G och kallikreinliknande enzymer på effekterna av angiotensinogen och angiotensin I. Därför kan ACE-hämning inte helt blockera bildningen av angiotensin II, särskilt i vävnader där alternativa vägar för dess bildning är mest aktiva. Detta är av stor vikt, eftersom det är vävnaden RAAS som spelar en ledande roll i utvecklingen av målorganskador vid hypertoni. Å andra sidan leder en minskning i bildandet av angiotensin II under verkan av ACE-hämmare till en minskning i stimuleringen av AT2-receptorer, som troligen har en viss motreglerande effekt med avseende på effekterna av AT1-receptorer (fig. 1). Tvärtom ger direkt blockad av AT1-receptorer av ARB stimulering av AT2-receptorer med en konstant koncentration av angiotensin II och påverkar dessutom inte nedbrytningen av bradykinin. Som ett resultat minskar förekomsten av hosta, den huvudsakliga biverkningen av ACE-hämmare, kraftigt..

Den första syntetiska ARB som skapades tillbaka 1971 (förresten tidigare än den första ACE-hämmaren) var peptidsaralazin [4]. Den hade emellertid egenskaperna hos en partiell agonist och kunde endast användas för parenteral administration. För första gången syntetiserades icke-peptid-ARB baserat på imidazolinderivat i mitten av 80-talet av 1900-talet och blev prototyper för den moderna generationen av dessa läkemedel. Dessa substanser hade fördelar i form av tillräcklig absorption från mag-tarmkanalen, biotillgänglighet, brist på partiell agonistaktivitet och selektivitet i blockad av angiotensinreceptorer av typ 1 [5]. ARB infördes i klinisk praxis 1994, då det första läkemedlet i denna grupp, losartan, registrerades för behandling av hypertoni. Senare skapades valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan och eprosartan. De viktigaste farmakokinetiska egenskaperna hos moderna ARB presenteras i tabellen. 1.

I moderna rekommendationer för behandling av hypertoni betraktas ARB som förstahandsläkemedel som är lämpliga för att påbörja behandling av okomplicerad hypertoni [2, 3]. Dessutom gjorde de ytterligare effekterna av ARB som avslöjats under kliniska prövningar det möjligt att formulera ett antal ytterligare indikationer för användning av dessa läkemedel hos patienter med hypertoni med målorganskada, i olika kliniska situationer och i närvaro av samtidiga tillstånd, vilket återspeglades i nationella rekommendationer för behandling av hypertoni.

Ytterligare indikationer för utnämning av blockerare av AT1-angiotensinreceptorer:

- CHF;
- överförd MI;
- Diabetisk nefropati;
- proteinuri / UIA;
- LVH;
- förmaksflimmer;
- diabetes;
- FRÖKEN;
- hosta när du tar en ACE-hämmare.

Det viktigaste med ARB: er är deras unika toleransprofil. Resultaten från många RCT visar alltid att frekvensen av biverkningar vid användning av läkemedel i denna grupp, även vid höga doser, är extremt låg och jämförbar med placebo. Under lång tid fungerade detta som grund för att betrakta ARB som ett slags ersättare för ACE-hämmare med intolerans mot det senare. Under de senaste åren har emellertid en stor bevisbasis samlats, vilket indikerar att både de viktigaste farmakodynamiska effekterna och effekten på ARP: s ändpunkter inte är underlägsen andra klasser av antihypertensiva läkemedel.

År 2008 publicerades en stor metaanalys [6], som jämförde effektiviteten hos ARB: er och ACE-hämmare vid hypertoni. Resultaten från 61 studier analyserades med en direkt jämförelse av ARB och ACE-hämmare, inklusive 47 RCT. Som ett resultat visades nästan samma förmåga hos ARB: er och ACE-hämmare att sänka blodtrycket hos patienter med hypertoni. I 37 RCT var det inga skillnader i den antihypertensiva effekten av ARB: er och ACE-hämmare, i 8 RCT noterades högre effektivitet av ARB: er, och i 2 studier noterades ACE-hämmare. Det noterades att frekvensen för avbrytande av terapi är mycket högre med användning av ACE-hämmare, medan ARBs tolererades bättre av patienter och därför gav större anslutning till behandlingen. Frekvensen för biverkningar såsom huvudvärk och yrsel, ARB och ACE-hämmare skilde sig inte väsentligt, men hosta med ARB noterades tre gånger mindre, och i kohortstudier överskred den totala frekvensen inte 0,6%. I denna metaanalys fanns det inga signifikanta skillnader mellan ACE-hämmare och ARB i termer av deras effekt på de viktigaste slutpunkterna (hjärtinfarkt, stroke, CHF), liksom på livskvalitet, lipidnivåer, LVH, etc..

I en ny nyligen metaanalys av 46 RCT, innefattande 13 451 patienter med hypertoni, utvärderades den antihypertensiva effekten av 9 olika ARB: er [7]. Det visades att alla ARB: er har en liknande förmåga att sänka blodtrycket, inte sämre än ACE-hämmare. Dessutom uppnåddes från 60 till 70% av den maximala blodtryckseffekten vid användning av 1 / 8–1 / 4 av den maximala rekommenderade dosen av ARB, och 1/2 av den maximala dosen gav 80% av effekten.

En av de mycket använda ARB: er är valsartan. Det absorberas snabbt från mag-tarmkanalen, den maximala koncentrationen i blodplasma uppnås 2-4 timmar efter intag; Samtidigt manifesteras den antihypertensiva effekten av läkemedlet. En lång halveringstid (cirka 9 timmar), liksom en stark koppling till AT1-receptorerna, ger 24-timmars underhåll av effekten, vilket gör att du kan ta läkemedlet en gång per dag. Den antihypertensiva effekten av valsartan bekräftas i ett antal RCT, inklusive i jämförelse med andra antihypertensiva läkemedel. I två studier var valsartan i en dos av 80 mg / dag inte sämre i effektivitet än 20 mg enalapril [8, 9]. Ofta hosta på bakgrund av valsartan var lägre än på bakgrund av enalapril, nästan 6 gånger.

Mer omfattande data erhölls under den öppna, multicenter randomiserade studien Val-MARC för att bedöma effekten av att sänka blodtrycket på koncentrationen av C-reaktivt protein hos 1668 patienter med hypertoni i det andra steget. [10]. Användningen av valsartan i en dos på 160–320 mg garanterade en minskning av systoliskt blodtryck (SBP) och diastoliskt blodtryck (DBP) med 18 och 9 mm Hg. respektive. Det är intressant att den antihypertensiva effekten av valsartan framgår av mycket låga doser (20–40 mg / dag) och ökar med ökande dos. I detta fall inträffar en minskning av blodtrycket medan du tar valsartan i en dos av 80-320 mg medan man upprätthåller en normal daglig rytm [11]. Senare bekräftades dessa data genom en kombinerad analys av resultaten från 9 studier, inklusive 803 patienter med första steg AH, vilket visade en ökning av både den antihypertensiva effekten och frekvensen för att uppnå målblodtrycket med en ökning av dosen av valsartan från 80 till 160 mg / dag [12 ]. Den visade effekten i ett stort antal doser gör valsartan bekvämt för användning hos patienter med hypertoni med varierande grad av ökning av blodtrycket och i kombinationsterapi, när låga doser av läkemedlet kan vara användbart.

Intressanta data erhölls i en liten studie av valsartan med hjälp av ambulant 24-timmars blodtrycksmätning. Hos 90 patienter med AH i 1 - 2-grad en jämn minskning av de genomsnittliga dagliga värdena för SBP och DBP noterades både med enstaka doser på morgonen och kvällen om 160 mg av läkemedlet [13] Således påverkar tiden för att ta valsartan inte stabiliteten för dess antihypertensiva effekt. Dessa data är betydelsefulla, eftersom de gör det möjligt för läkaren att använda läkemedlet mer flexibelt, med hänsyn till patientens individuella egenskaper vid polymorbiditet och oundvikliga polyfarmasi. I slutändan kan detta öka anslutning till terapi, vilket är en förutsättning för effektiv behandling av hypertoni..

Vid jämförelse av den antihypertensiva effekten av valsartan och enalapril hos äldre patienter, var blodtrycksreduktionen densamma [14]. Effekten av valsartan i ISAH studerades i en Val-Syst-studie jämfört med amlodipin [15]. Det visades att båda läkemedlen effektivt reducerade SBP, men mot bakgrund av valsartan var frekvensen av biverkningar en och en halv gånger lägre [16]. I vissa fall kan därför att ta valsartan vara ett alternativ till den vanliga behandlingen av hypertoni hos äldre patienter..

Det är viktigt att notera att ARB har uttalade organskyddande egenskaper. Således visade en metaanalys [17], som inkluderade 3767 patienter från 146 behandlingsgrupper och 346 patienter från 17 placebogrupper, standardiserad efter behandlingsvaraktighet och DBP-värde, att ARB: er ger den största minskningen i det vänstra ventrikulära myokardiella massindexet (LVML) (–13%) överlägsen kalciumantagonister (–11%), ACE-hämmare (–10%), diuretika (–8%) och ß-blockerare (–6%).

Valsartans förmåga att minska svårighetsgraden av LVH hos patienter med hypertoni har visats i flera studier [18,19]. I en jämförande studie med amlodipin noterades särskilt att med samma minskning av blodtrycket minskade MMVL-indexet i valsartan-gruppen signifikant med 16%, och i amlodipin-gruppen endast med 1,2%, och detta är opålitligt [20].

Viktiga resultat erhölls i Val-PERST- och VALVACE-studier. Valsartan-behandling har visat sig minska risken för att utveckla restenos och upprepade ingrepp hos patienter som genomgår transluminal ballongangioplastik i koronarartärer [21, 22]. De hjärtskyddande egenskaperna framgår också av förmågan hos valsartan i studierna av VALUE [23] och Val-HeFT [24] för att minska risken för att utveckla nya fall av förmaksflimmer hos patienter med AH och CHF.

Fördelarna med ARB inkluderar deras beprövade nefrotiska effekter, vars viktigaste komponent är antiproteinurisk effekt. En nyligen publicerad metaanalys utvärderade effekten av ARB jämfört med placebo eller andra antihypertensiva läkemedel, samt kombinationen av ARB och ACE-hämmare på proteinuri vid kronisk njursjukdom [25]. Uppgifterna från 49 studier (totalt 6181 patienter) analyserades, inklusive 72 jämförelser med en uppföljning på 1 till 4 månader. och 38 jämförelser med en uppföljning på 5 till 12 månader. Resultaten av en metaanalys visade att ARB: er är mer effektiva än placebo- och kalciumantagonister för att minska proteinuri under 1–4 och 5–12 månader. Intressant nog var kombinationen av ARB och ACE-hämmare effektivare för att minska proteinuri än var och en av läkemedelsgrupperna separat.

De nefrotiska egenskaperna hos valsartan hos patienter med hypertoni hos patienter med typ 2-diabetes undersöktes i en multicenter randomiserad jämförande studie MARVAL [26]. Som ett resultat, med samma minskning av blodtrycket i båda grupperna, minskade nivån av albuminutsöndring (AEA) i valsartan-gruppen med 44%, och i amlodipin-gruppen - endast 8%, var skillnaden mellan grupperna signifikant. Andelen patienter som nådde nivån av normoalbuminuri med valsartan (29,9%) var signifikant högre än den med amlodipin (14,5%). Samtidigt började en minskning av AEA i valsartan-gruppen redan från de första veckorna av behandlingen och vid låga doser (80 mg / dag). Tvärtom, i amlodipin-gruppen ökade AEA under de första 8 veckorna, och dess minskning började först efter en dubbel dosökning (upp till 10 mg / dag), det vill säga mot bakgrund av en ökning av den antihypertensiva effekten. Dessutom hade valsartan en effekt på AEA, inte bara hos patienter med högt blodtryck, utan också hos patienter med initialt normalt blodtryck. Dessa data tyder på att valsartan kan minska graden av albuminuri, oavsett förmåga att sänka blodtrycket..

Senare bekräftades den antiproteinuriska effekten av valsartan vid högt blodtryck och typ 2-diabetes i den japanska öppna jämförelsestudien SMART [27]. Det visades att med samma antihypertensiv effekt minskade albumin / kreatinin (OAC) i urinen i behandlingsgruppen med valsartan signifikant med 32%, och i behandlingsgruppen med amlodipin ökade det med 18%. Andelen patienter med remission eller regression av UIA var signifikant högre i valsartan-gruppen jämfört med amlodipin.

Och i denna studie, medan du tog valsartan, var det en kontinuerlig progressiv minskning av KLA. I amlodipin-gruppen upptäcktes en minskning av OAK endast hos patienter som nådde målet för blodtryck. När målblodtrycket i amlodipingruppen inte uppnåddes, ökade OAA med 40%. Således bekräftades antagandet igen att valsartan minskar MAU oavsett minskning av blodtrycket..

Intressanta data om effekten av olika doser av valsartan på nivån av proteinuri hos patienter med hypertoni och typ 2-diabetes erhölls i DROP-studien [28]. Patienter randomiserades i 3 grupper där valsartan ordinerades i en av följande doser: 160, 320 eller 640 mg per dag. Som ett resultat fanns en signifikant minskning av AEA när man använde läkemedlet i en dos av 160 mg med 36% och i doser av 320 respektive 640 mg med 44 respektive 48%. Andelen patienter som har uppnått normala värden för EEA (referenser

Redigerad av

Artikeln publicerades först i bröstcancer den 14 april 2009, t. 17, nr 8

Prestationer av läkemedelsbehandling vid kronisk hjärtsvikt. Del II

Publicerad i tidskriften:

LITTERATURENS ÖVERSIKT Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V..
Medicinska centret för Rysslands president, Moskva

Lusten att öka effektiviteten av läkemedelsbehandling vid kronisk hjärtsvikt (CHF) tvingar användningen av andra läkemedel i kombination med angiotensin-omvandlande enzymhämmare (ACE), diuretika, hjärtglykosider och beta-blockerare. Under 1980-talet genomfördes slumpmässiga studier för att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos patienter med hjärtsvikt av CHF som tillhörde klasserna av aldosteronreceptorblockerare, antiarytmiska läkemedel, AT1-angiotensinreceptorblockerare, vasodilatorer och icke-glykosid inotropa läkemedel.

Aldosteronreceptorblockerare

Ett nytt tillvägagångssätt för behandling av hjärtsvikt är förknippat med användningen av blockerare av aldosteron (mineralocorticoid) receptorer - spironolakton och eplerenon, som tidigare endast ansågs vara representanter för en av undergrupperna kaliumsparande diuretika [1].

Fram tills nyligen användes blockeraren av aldosteronreceptorer spironolakton (aldakton, veroshpiron, spironol) vid hjärtsvikt endast som ett kaliumsparande medel för korrigering av hypokalemi orsakad av sling- och tiaziddiuretika. På 90-talet användes ACE-hämmare i stor utsträckning vid behandling av hjärtsvikt, vilket effektivt kan förhindra utvecklingen av hypokalemi hos patienter som får diuretika med slinga och tiazider. Som ett resultat av detta är hyperkalemi nu mycket vanligare hos patienter med CHF än hypokalemi. Och därför är det i de allra flesta fall hos patienter med hjärtsvikt som får ACE-hämmare ingen anledning att frukta utvecklingen av hypokalemi, och därför förskriva kaliumsparande diuretika.

CHF kännetecknas av förhöjda plasmakoncentrationer av aldosteron. Enligt vissa observationer, med CHF, är hyperaldosteronemia ett prognostiskt ogynnsamt tecken.

Hyperaldosteronemi hos patienter med CHF förknippas inte bara med ökad utsöndring av aldosteron till följd av hyperaktivitet i renin-angiogenzinsystemet (ASD), utan också med en minskning av dess inaktivering i levern. I sin tur kan en kränkning av inaktiveringen av aldosteron vara en följd av både en minskning av leverflödet och en kränkning av dess upptag av hepatocyter. Det är känt att försämrad aldosteronnedbrytning i levern i sig kan orsaka en 3-4-faldig ökning av plasmakoncentrationerna på grund av en betydande förlängning av aldosteronens halveringstid i blodplasma från 30-35 till 70-100 min. Det har nyligen upptäckts att aldosteron spelar en viktig roll i patogenesen av hjärtsvikt. Aldosteron reglerar inte bara vatten-elektrolyt-homeostas, främjar natriumretention och förbättrar utsöndringen av kalium och magnesium i njurarna. Långtids hyperaldosteronism, som det visade sig, orsakar strukturella förändringar i det kardiovaskulära systemet. I synnerhet bidrar hyperaldosteronism till utvecklingen av kardiomyocythypertrofi, fibroblastproliferation och ökad kollagensyntes i hjärta och artärvägg. Det föreslås att förhöjda plasmakoncentrationer av aldosteron är en av orsakerna till utvecklingen av hypertrofi och diffus interstitiell myokardiell fibros, samt förtjockning av mittfodret i artärerna och perivaskulär fibros hos patienter med hjärtsvikt.

Den dubbla mekanismen för hyperaldosteronemi hos patienter med CHF förklarar varför undertryckandet av den överdrivna aktiviteten av ASD av ACE-hämmare inte leder till normalisering av plasmakoncentrationer av aldosteron. För att minska de oönskade effekterna av hyperaldosteronemi krävs användning av specifika aldosteronantagonister, bland vilka den mest kända är spironolakton..

Spironolacton är en specifik blockerare av aldosteron (mineralocorticoid) -receptorer, som förutom njurrör och binjurar finns i hjärt- och artärväggen. Spironolakton kan också hämma aktiviteten hos aldosteronsyntetas och därmed minska syntesen av aldosteron. Dessutom hämmar det aktiviteten hos 5alfa-reduktas. Som ett resultat reduceras bildningen av alfa-isomeren av aldosteron, som har en större mineralokortikoidaktivitet än dess beta-isomer..

Nyligen har ett experiment visat att spironolakton förhindrar ombyggnad av det kardiovaskulära systemet orsakat av aldosteron. Med den kombinerade användningen av aldosteron och spironolakton utvecklas varken vänster ventrikulär hypertrofi eller myokardiofibros [2-4].

Med tanke på antagonismen av spironolakton i förhållande till de negativa effekterna av aldosteron hos patienter med hjärtsvikt, genomfördes en randomiserad, placebokontrollerad studie av RALES Mortality Trial..

Syftet med denna studie var att utvärdera effekten av låga doser av spironolakton på dödligheten hos patienter med kronisk hjärtsvikt III-IV FC och med en vänstra ventrikulär ejektionsfraktion på mindre än 35% som fick standardbehandling, inklusive ACE-hämmare, slingdiuretika och hjärtglykosider. Efter randomisering fick 822 patienter dessutom spironolakton (25 mg / dag) och 841 patienter fick placebo.

I augusti 1998 avbröts RALES Mortalitetsstudie för tidigt efter att en signifikant lägre dödlighet hittades i gruppen av patienter som behandlades med spironolakton jämfört med kontrollgruppen. Dödligheten från alla orsaker i gruppen patienter som behandlades med spironolakton var 27% lägre än bland patienter som fick placebo (95% konfidensintervall från 14 till 37%; p = 0,0001). Dödligheten från hjärtorsaker minskade med 31%, det totala antalet sjukhusinläggningar - med cirka 17% och sjukhusinläggningar på grund av dekompensation av hjärtsvikt - med cirka 36%. Det totala antalet dödsfall och sjukhusinläggningar när spironolakton tillsattes minskade med cirka 22% (s. 90 slag per 1 minut) och episoder av instabil ventrikulär takykardi enligt 24-timmars EKG-övervakning.

Således bör för närvarande inte amiodaron användas i stor utsträckning för behandling av asymptomatiska och lågsymtomatiska gallarytmier hos patienter med systolisk dysfunktion i vänster kammare för att förhindra plötslig död [6].

I en multicenter, placebokontrollerad studie av DIAMOND hos patienter med systolisk dysfunktion efter vänster ventrikel, minskade dofetilid dödligheten signifikant från alla orsaker och hjärtorsaker med i genomsnitt 6% och 7%. Samtidigt minskade dofetilid behovet av sjukhusinläggning av patienter på grund av hjärtsvikt, vilket förklaras av läkemedlets förmåga att förhindra utveckling av paroxysmer av förmaksflimmer [10].

Därför, tillsammans med beta-blockerare, kan amiodaron och dofetilid användas för att förbättra prognosen hos patienter med systolisk dysfunktion i vänster ventrikel och ventrikulär arytmi efter infarkt.

AT1 Angiotensin Receptor Blockers

AT1-angiotensinreceptorblockerare - en ny grupp läkemedel, vars användning anses lovande vid behandling av hjärtsvikt.

Blockerare av AT1-angiotensinreceptorer har viktiga fördelar jämfört med ACE-hämmare: (1) de mer effektivt än ACE-hämmare undertrycker aktiviteten hos ASD, eftersom de verkar på en lägre nivå - på nivån av cellulära receptorer; (2) deras effekt är mer selektiv, eftersom de endast undertrycker aktiviteten för ASD, men inte påverkar kallikrein-kinin och andra neuro-humorala system som spelar en roll i patogenesen av hjärtsvikt; och (3) AT1-angiotensinreceptorblockerare tolereras mycket bättre än ACE-hämmare [11-12].

Således tillhandahåller blockerare av AT1-angiotensinreceptorer ett mer effektivt, mer selektivt (selektivt) och mer specifikt tillvägagångssätt för att hämma den överdrivna aktiviteten hos ASD jämfört med ACE-hämmare, och kännetecknas dessutom av utmärkt tolerans.

Den första blockeraren av AT1-angiotensinreceptorer som är effektiv när den tas oralt är losartan (cozaar), som syntetiserades 1988. Kliniska studier av andra blockerare av AT1-angiotensinreceptorer, såsom valzargan, zolarzartan, irbesartan, candesartan, slutfördes i mitten av 90-talet., losartan, tazozartan, telmisartan och eprosartan.

I endast två långa randomiserade studier studerades effekten och säkerheten för AT1-angiotensinreceptorblockerare hos patienter med kronisk hjärtsvikt..

I multicenter-ELITE-studien var dödligheten i gruppen av patienter med kronisk hjärtsvikt II-IV FC och med en ejektionsfraktion från vänster ventrikel på högst 40% som behandlades med losartan ungefär hälften så låg (46% i genomsnitt) än i gruppen patienter som behandlades med captopril ACE-hämmare. Det totala antalet dödsfall och (eller) sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt minskade signifikant under påverkan av losartanbehandling i genomsnitt med 32% [13].

Uppgifterna erhållna under ELITE-studien kan tjäna som indirekt bevis på den höga effekten, säkerheten och utmärkt tolerans för losartan hos patienter med hjärtsvikt på grund av systolisk dysfunktion i vänster kammare. Resultaten från dessa studier tillåter emellertid inte utbredd användning av några AT1-angiotensinreceptorblockerare för behandling av kolesterol i stället för ACE-hämmare. Faktum är att det i en randomiserad kontrollerad studie RESOLVD inte var möjligt att upptäcka några fördelar med en annan AT1-angiotensinreceptorblockerare (candesartan) jämfört med ACE-hämmare enalapril hos patienter med systolisk dysfunktion i vänster ventrikulär. RESOLVD avbröts tidigt efter att en högre dödlighetsnivå hittades i grupper av patienter som fick candesartan (6,1%) och en kombination av candesartan och enalapril (8,7%) jämfört med patienter som behandlades med enalapril (3,7% ) [14]. Resultaten från ELITE-II-studien, som jämförde effekterna av långvarig terapi med losartan och captopril på överlevnaden för patienter med hjärtsvikt, var inte så uppmuntrande. I ELITE-II-studien (i motsats till ELITE-I-studien) var det totala antalet dödsfall och sjukhusinläggningar på grund av dekompensering av hjärtsvikt i gruppen patienter som behandlades med losartan betydligt mindre än i gruppen som fick captopril (med 6%; p = 0, 21)

Således finns det för närvarande inga avgörande bevis på den positiva effekten av AT1-angiotensinreceptorblockerare på dödlighet och (eller) behovet av sjukhusvistelse (jämfört med ACE-hämmare) hos patienter med hjärtsvikt. Därför rekommenderas AT1-angiotensinreceptorblockerare för behandling av hjärtsvikt endast i de få fall då ACE-hämmare inte kan användas på grund av utvecklingen av angioödem eller smärtsam hosta.

Kalciumantagonister

Kalciumantagonister som kraftfulla arteriella vasodilatatorer kan vara användbara för att minska efterbelastningen på vänster kammare hos patienter med hjärtsvikt. Tyvärr har alla kalciumantagonister en negativ inotrop effekt, vilket är mest uttalat i sådana hjärtselektiva läkemedel som verapamil och dilgiazem. Av detta skäl är verapamil och dilgiazem inte lämpliga för långvarig behandling av patienter med systolisk dysfunktion i vänster kammare..

Teoretiskt, med CHF, är de säkraste vasoselektiva kalciumantagonister av L-typ från gruppen dihydropyridinderivat, liksom en T-typ kalciumantagonist, mibefradil. Hoppningar om att nifedipin skulle vara användbart vid behandling av hjärtsvikt kom inte i uppfyllelse. Att lägga till nifedipin till standardterapi för hjärtsvikt ökade sannolikheten för dekompensation. Användningen av dihydropyridinkalciumantagonister med högre vasoselektivitet än nifedipin, amlodipin och felodipin, samt mibefradil, visade sig vara mer lovande vid behandling av patienter med CHF..

Effekten och säkerheten hos amlodipin utvärderades i en multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie av PRAISE, som involverade 1153 patienter med kronisk hjärtsvikt III-IV FC och en ejektionsfraktion av vänster kammare på mindre än 30% [15]. Den totala dödligheten var signifikant lägre (i genomsnitt med 16%) i gruppen av patienter som behandlades med amlodipin än i kontrollgruppen. Vid analys av amlodipins effektivitet beroende på etiologin för hjärtsvikt konstaterades att tillägg av amlodipin hos patienter med utvidgad kardiomyopati leder till en minskning av dödligheten med i genomsnitt 46% (95% konfidensintervall från 21 till 63%; p