Användning av angiotensinreceptorblockerare vid behandling av hypertoni

Vad är fördelen med angiotensinreceptorblockerare jämfört med andra klasser av antihypertensiva läkemedel, särskilt jämfört med ACE-hämmare? Vad är den jämförande effektiviteten hos olika angiotensinreceptorblockerare? Baserat på rep

Vad är fördelen med angiotensinreceptorblockerare jämfört med andra klasser av antihypertensiva läkemedel, särskilt jämfört med ACE-hämmare?
Vad är den jämförande effektiviteten hos olika angiotensinreceptorblockerare?

Baserat på ett representativt prov (1993) kan man hävda att förekomsten av arteriell hypertoni (RH) i Ryssland är 39,2% bland män och 41,1% bland kvinnor. Samtidigt vet endast 58,9% av kvinnorna och 37,1% av män om sjukdomens närvaro, 46,7% och 21,6% får behandling (inklusive effektiv - 17,5% respektive 5,7%) (första rapporten) experter från Scientific Society for the Study of Arterial Hypertension, All-Russian Scientific Society of Cardiology, Interagency Council on Cardiovascular Diseases, 2000). Hanteringen av hypertoni styrs för närvarande av rekommendationerna från experterna från Världshälsoorganisationen (WHO) och International Society for Arterial Hypertension (ISD) (WHO-ISD rekommendationer, 1999) och de nationella rekommendationerna för diagnos och behandling av arteriell hypertoni som utvecklats på denna basis (All-Russian Scientific Society of Cardiology, Sektion för hypertoni, 2001). Enligt dessa rekommendationer är målet att behandla hypertoni att minska den totala risken för kardiovaskulär morbiditet och dödlighet, vilket innebär en minskning av blodtrycket till målet (mindre än 140/90 mm Hg), samt korrigering av alla identifierade riskfaktorer (till exempel adekvat behandling av hyperkolesterolemi) diabetes mellitus). Eftersom behandlingen av hypertoni är ineffektiv (i de flesta fall kan hypertoni inte botas), bör patienten kontinuerligt få en individuell utvald antihypertensiv behandling.

För långvarig behandling av hypertoni används för närvarande b-blockerare, diuretika, angiotensin-omvandlande enzym (ACE) -hämmare, angiotensinreceptorblockerare, kalciumantagonister, a-blockerare. Som känt spelar angiotensin II den viktigaste rollen i patogenesen av arteriell hypertoni, vilket orsakar vasokonstriktion, stimulering av syntesen av aldosteron och dess frisättning, natriumreabsorption i njurarna, tillväxt av hjärtmuskeln, spridning av glatta muskelceller i blodkärlen, ökad perifer noradrenerg aktivitet och ett antal andra effekter. Därför anses angiotensin-omvandlande enzym (ACE) -hämmare som hämmar övergången av angiotensin I till angiotensin II och angiotensinreceptorblockerare för närvarande de mest lovande i den medicinska korrigeringen av hypertoni. Ofta använda ACE-hämmare, även om de är mycket effektiva, har ett antal biverkningar (inklusive hosta, angioödem) på grund av deras effekt på metabolism av bradykinin och substans P [4].

Angiotensinreceptorblockerare har flera fördelar jämfört med ACE-hämmare - de mer specifikt och effektivt undertrycker de kardiovaskulära effekterna av aktiveringen av renin-angiotensinsystemet. För närvarande representeras denna mest "unga" grupp av antihypertensiva läkemedel (den första av dem är losartan, syntetiserad 1988) av ett antal läkemedel som skiljer sig något från varandra när det gäller deras verkningsmekanism och farmakokinetiska egenskaper..

Den kemiska strukturen skiljer mellan bifenylderivat av tetrazol (losartan, irbesartan, candesartan), icke-bifenylnetetrazolföreningar (eprosartan, telmisartan) och icke-heterocykliska föreningar (valsartan); beroende på närvaron av en aktiv metabolit - förläkemedel (losartan, candesartan) och aktiva läkemedel (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan); beroende på typen av antagonism med angiotensin II, konkurrerande antagonister (losartan, eprosartan) och icke-konkurrerande (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan). De viktigaste egenskaperna hos olika angiotensinreceptorblockerare ges i tabellen. 1.

Den hypotensiva effekten av angiotensinreceptorblockerare är primärt associerad med undertryckandet av vasokonstriktoreffekten av angiotensin II, realiserad genom receptorer i väggarna i blodkärlen. Dessutom leder blockeringen av angiotensin II-receptorer till en minskning av aldosteronsekretion, en minskning av reabsorptionen av natrium och vatten i det proximala segmentet av njurrören..

En viss roll i den hypotensiva effekten kan spelas genom stimulering av den andra typen av angiotensinreceptorer med en ökad nivå (på grund av blockering av den första typen av receptorer) av angiotensin II. Det föreslås att stimulering av angiotensin II-receptorer av den andra typen kan leda till vasodilatation och undertryckande av proliferativa processer.

Samtidigt visade elektrofysiologiska studier på djur att angiotensin II, genom att aktivera de presynaptiska angiotensinreceptorerna i de noradrenergiska nervcellerna i det sympatiska nervsystemet, ökar frisättningen av noradrenalin. När man studerade effekten av olika angiotensinreceptorantagonister (valsartan, irbesartan, losartan, eprosartan) på den sympatiska utstötningen som stimulerades i deceribrerade normotensiva råttor genom ryggmärgsirritation noterades den hämmande effekten endast hos eprosartan [6]. I klinisk praxis är således eprosartan (teveten) det enda läkemedlet i sin grupp som kan blockera både presynaptiska receptorer och angiotensinreceptorer i blodkärl i terapeutiska doser.

Angiotensinreceptorblockerare som används i terapeutiska doser reducerar i genomsnitt systoliskt blodtryck med 10-20 mm RT. Konst. och diastolisk - 10-15 mm RT. Art., Som visas i ett stort antal studier. Den maximala minskningen av blodtrycket uppnås hos de flesta patienter efter 3-4 veckors behandling.

Som ett exempel presenterar vi flera kliniska studier om effektiviteten hos eprosartan. En 8-veckors dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, klinisk (243 patienter med mild och måttlig arteriell hypertoni) av eprosartan (teveten i en dos av 600 mg en gång om dagen) visade att läkemedlet sänkte blodtrycket betydligt mer än placebo [3 ]: i eprosartan-gruppen minskade det systoliska blodtrycket med 6 mmHg. Art., Diastolisk - med 7,5 mm RT. st.; skillnaden jämfört med resultaten i placebogruppen var statistiskt signifikant. Terapi ansågs vara effektiv om det diastoliska trycket i sittpositionen minskades till 90 mm Hg. Konst. eller en minskning av diastoliskt blodtryck från baslinjen var 10 mm RT. Konst. och mer. I eprosartan-gruppen var terapi effektiv hos 42% av patienterna, i placebogruppen hos 21%.

Förhållandet mellan dosen av eprosartan och nivån av blodtrycksreduktion utvärderades i en multicenter, dubbelblind, parallell, placebokontrollerad studie, där 364 patienter med en initial diastolisk blodtrycksnivå på 95-114 mm Hg deltog. Konst. Effekten av eprosartan-terapin utvärderades i en dos av 400, 600, 800, 1200 mg en gång om dagen jämfört med placebo, behandlingens varaktighet var 8 veckor. Enligt resultaten var den optimala initiala dosen av läkemedlet 600 mg per dag [10].

I en 13-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper [4], fick 243 patienter eprosartan i en daglig dos på 400-800 mg en eller två gånger om dagen. Dosen av läkemedlet korrigerades under de första 9 veckorna tills den optimala antihypertensiva effekten uppnåddes, varefter behandling med läkemedlet i en effektiv dos fortsatte under ytterligare 4 veckor. Den hypotensiva effekten av eprosartan bekräftades återigen (diastoliskt blodtryck minskade i behandlingsgruppen med i genomsnitt 9 mmHg mot 4 mmHg i placebogruppen), och den terapeutiska effekten var densamma när man tog läkemedlet en eller två gånger om dagen. Eprosartan-behandling (en gång dagligen) var effektiv i 46,8% av fallen.

I ett antal studier var det möjligt att visa att angiotensinreceptorblockerare är minst lika effektiva som ACE-hämmare vad gäller deras effektivitet (tabell 2). Exempelvis var en studie utförd i en 26-veckors dubbelblind, klinisk (528 patienter i åldern 21-78 år med mild och måttlig arteriell hypertoni) [2] behandling med eprosartan i en dos av 400-600 mg per dag mer effektiv än behandling med enalapril i dos på 5-20 mg per dag. Patienter i vilka antihypertensiv behandling ansågs effektiv visade sig vara mer i eprosartan-gruppen (81,7%) jämfört med enalapril-gruppen (73,4%). Vid analysen av resultaten visade det sig att i subgruppen av patienter i senil ålder var frekvensen av ”svar på behandling” densamma som hos unga patienter [1]. Liknande resultat erhölls under en annan studie av den jämförande utvärderingen av den hypotensiva effekten av eprosartan och enalapril vid mild och måttlig arteriell hypertoni [7].

Den jämförande effekten av eprosartan (400-800 mg per dag i två doser) och enalapril (10-40 mg per dag i en dos) för svår arteriell hypertoni studerades i en 10-veckors dubbelblind studie som omfattade 118 patienter (78% av dem i över 65 år gammal) [8]. Dosen titrerades varannan vecka; vid behov tillsattes hydroklortiazid (hypotiazid 25 mg per dag) till terapin. Eprosartan-behandling ledde till en mer signifikant minskning av systoliskt och diastoliskt blodtryck jämfört med enalapril; ytterligare recept på diuretika krävdes i båda grupperna i nästan samma antal patienter (39% av patienterna i eprosartan-gruppen, 37% i enalapril-gruppen). Jämfört med enalapril minskar således eprosartan effektivare förhöjd systoliskt blodtryck vid svår arteriell hypertoni..

Flera studier har utvärderat effektiviteten hos olika angiotensinreceptorblockerare. I en 8-veckors studie [5] deltog till exempel 567 patienter med mild till måttlig arteriell hypertoni (tabell 3). Terapi med irbesartan i en dos av 300 mg per dag var något effektivare än behandling med losartan i en dos av 100 mg per dag; andelen patienter som svarade på behandlingen var 52% respektive 42%. I en 4-veckors, dubbelblind, slumpmässig, klinisk prövning med 60 patienter, konstaterades att eprosartan (600 mg en gång om dagen) är effektivare än losartan (50 mg en gång om dagen). Patienter för vilka behandlingen ansågs effektiv var 73% i eprosartan-gruppen och 53% i losartan-gruppen [9].

Det viktigaste kravet för moderna antihypertensiva läkemedel är den höga exponeringstiden som låter dig kontrollera blodtrycket i 24 timmar. För att bedöma svårighetsgraden och varaktigheten av den hypotensiva effekten av långvariga läkemedel föreslog US Food and Drug Administration (FDA) 1988-1990. använd koefficienten "final: peak" (tråg: peak, T / P), det vill säga förhållandet mellan den minsta minskningen av systoliskt eller diastoliskt tryck i slutet av interdosintervallet och dess maximala minskning vid höjden av läkemedlets effekt. Det verkar vara optimal hypotensiv terapi, där det inte finns några signifikanta fluktuationer i blodtrycket under dagen, det vill säga denna koefficient bör tendera till enhet, eller till 100%. Enligt FDA: s rekommendationer bör koefficienten "final: peak" vara minst 50%. detta innebär att moderna antihypertensiva läkemedel bör ge en minskning av blodtrycket 24 timmar efter administrering med minst 50% av minskningen av indikatorerna under perioden med maximal hypotensiv effekt. Detta möjliggör effektiv kontroll av blodtrycket mellan doserna av läkemedlet; låga fluktuationer i blodtrycket bidrar till en minskning av skador på den vaskulära väggen, och följaktligen minskar frekvensen av kardiovaskulära komplikationer av arteriell hypertoni.

Värdena för T / P-koefficienten för olika angiotensinreceptorblockerare presenteras i tabellen. 4.

Med hjälp av ambulant blodtrycksövervakning visades det att en enda administrering av angiotensinreceptorblockerare ger blodtryckskontroll under dagen, inklusive på morgonen, när risken för att utveckla vaskulära katastrofer (hjärtinfarkt och stroke) är särskilt hög; endast losartan i vissa fall måste användas två gånger om dagen. De högsta värdena på T / P-koefficienten (dvs den längsta varaktigheten av den effektiva antihypertensiva effekten) identifierades med användning av eprosartan, irbesartan och candesartan.

Den höga effekten av angiotensinreceptorblockerare kombineras med god tolerans. Enligt data som erhållits under placebokontrollerade kliniska studier skiljer sig inte frekvensen av biverkningar under behandling med läkemedel i denna grupp från denna indikator i placebogruppen. I synnerhet är förekomsten av biverkningar med losartanbehandling 15,3% mot 15,5% i placebogruppen, med valsartanbehandling - 15,7% mot 14,5%; frekvensen av biverkningar under behandling med eprosartan anges i tabellen. 5. Det är mycket viktigt att läkemedel i denna grupp, till skillnad från ACE-hämmare, inte orsakar och inte ökar hosta. Således är angiotensinreceptorblockerare ganska säkra; kontraindikationer för deras användning är endast graviditet, hyperkalemi och bilateral njurartärstenos.

Enligt de nationella riktlinjerna för diagnos och behandling av arteriell hypertoni (2001) är den absoluta indikationen för användning av angiotensinreceptorblockerare intolerans mot ACE-hämmare (hosta vid användning), och den relativa indikationen är kongestiv hjärtsvikt. Den sista rekommendationen är att, såsom visas av Pitt B. et al. (1997) kan losartan öka livslängden hos patienter med kronisk hjärtsvikt.

Det bör emellertid noteras att hämning av både sympatoadrenala och angiotensin-aldosteronsystem av eprosartan leder till en signifikant minskning av systoliskt blodtryck, därför är användningen av detta läkemedel lovande för isolerad systolisk hypertoni, arteriell hypertoni efter en stroke, fetma, stressinducerad, metabolisk, alkoholisk hypertoni ( Kobalava J.D., Moiseev V.S., 2000).

Organskyddsförmåga och säkerhet hos angiotensin II-receptorblockerare

Professor O.A. Tsvetkova, M.Kh. Mustafina
MMA uppkallad efter I.M. Sechenova

I alla industrialiserade länder är de viktigaste dödsorsakerna kroniska icke-överförbara sjukdomar [4], bland vilka cirkulationssystemets sjukdomar är ledande. Ryssland är inget undantag, och dessutom är det i vårt land den extremt ogynnsamma situationen med avseende på hjärt-kärlsjukdomar (CC3) har utvecklats: enligt WHO är Ryssland en av de första platserna i dödligheten till följd av hjärtsjukdomar (hjärtsjukdomar) och stroke och dödlighet under det senaste decenniet har ökat med mer än 1,5 gånger, medan det i Europa, USA, Japan, är en minskning av de ursprungligen lägre priserna [22]. För närvarande, enligt All-Russian Scientific Society of Cardiology, dör i Ryssland mer än 1 miljon människor varje år av CVD. Bland de viktiga orsakerna till detta fenomen är den höga förekomsten av kardiovaskulära riskfaktorer och främst arteriell hypertoni [2]. Ett antal stora epidemiologiska studier har visat att risken för att utveckla hjärtinfarkt, stroke och hjärtsvikt är direkt proportionell mot blodtrycksnivån (BP), och förhållandet mellan blodtryck och risken för CVD och kardiovaskulär dödlighet (CVD) är konstant och oberoende av andra riskfaktorer. Således är det uppenbara behovet av noggrann övervakning av blodtrycket. Det är välkänt att bland ungdomar bör blodtrycket sänkas till 130/85 mm Hg, hos äldre - till 140/90 mm Hg. För vissa kategorier av patienter finns det sina egna målblodtrycksnivåer: för patienter med diabetes mellitus (DM) - 130/80 mm Hg, med njursjukdomar med proteinuria - 125/75 mm Hg. Eftersom behandlingen av hypertoni är lång, ofta livslängd, är det viktigt att använda antihypertensiva läkemedel som kombinerar hög antihypertensiv effektivitet, maximalt skydd av målorgan, låg förekomst av biverkningar och användarvänlighet (dvs långsiktiga åtgärder).

För närvarande, enligt expertrekommendationer, är tiaziddiuretika, ACE-hämmare, ß-adrenerga blockerande medel, Ca 2 + antagonister och angiotensinreceptorblockerare (ARB), liksom deras kombinationer, de läkemedel som väljs för behandling av hypertoni.

Angiotensin II-receptorantagonister (ARB) - en ny generation av antihypertensiva läkemedel som skapades ungefär 10 år efter tillkomsten av en ACE-hämmare, började användas i klinisk praxis senare än andra läkemedelsklasser.

I motsats till vad man tror är den första synthesisatorn inte en ACE-hämmare utan en blockerare av angiotensinreceptorer saralazin [D. Pals et al.]. Saralazin är ett ämne som strukturellt liknar angiotensin II och fungerar som en konkurrenskraftig hämmare av AT-receptorer. Det har inte fått mycket distribution, eftersom det bara kan administreras parenteralt, och dess varaktighet är för kort och effekten ibland oförutsägbar. Under många år var han närvarande i läroböcker som den enda och exotiska representanten för ARB-gruppen och visade hur experimentell farmakologi uppnåddes i dess önskan att ”besegra” RAAS [7]. Det första läkemedlet som faktiskt hade en betydande effekt på RAAS var captopril ACE-hämmare, som syntetiserades 1975 och användes först i klinisk praxis 1979. Det är anmärkningsvärt att först och främst jämfördes dess hypotensiva effekt med saralazin.

ARB rekommenderades av AVTOG för långvarig behandling av hypertoni 1999. Sedan dess har frekvensen av användning av denna klass av läkemedel i kardiologipraxis (och särskilt bland patienter med hypertoni och kronisk hjärtsvikt) ökat stadigt.

Det andra läkemedlet i ARB-gruppen - losartan syntetiserades först i slutet av 90-talet av XX-talet [D. Carini, J. Duncia]. Det är en imidazol snarare än ett peptidderivat och har en hög selektivitet för antikroppar.1-receptorer. Senare skapades andra icke-peptidiska ARB, senare kallade sartans, som har vissa fördelar i behandlingen av CC3, men losartan (Vasotens) är fortfarande ett allmänt använt läkemedel till denna dag. Detta beror på det faktum att det är det mest studerade, och det faktum att vissa "special" effekter visas för det. För närvarande representeras ARB-gruppen av fyra undergrupper som skiljer sig i kemisk struktur:

  • bifenylderivat av tetrazol (losartan, irbesartan, candesartan);
  • icke-bifenylderivat av tetrazol (telmi-sartan);
  • icke-bifenylnetetrazoler (eprosartan);
  • icke-heterocykliska föreningar (valsartan).

    Losartan och candesartan är prodrugs och verkar genom deras aktiva metaboliter som bildas efter omvandling till levern. De återstående läkemedlen är direkt aktiva former. ARB: er skiljer sig också i samband med bindning till receptorer. Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan verkar på AT-receptorer som icke-konkurrenskraftiga angiotensin II-antagonister, och eprosartan och tazosartan är tvärtom konkurrerande angiotensin II-antagonister. Alla ARB kännetecknas av hög affinitet för AT-receptorn, som är tusentals gånger större än angiotensin II. Det är möjligt att egenskaperna hos metabolism och farmakologi bestämmer skillnaderna i läkemedlets effekt på kroppen, i synnerhet det faktum att vissa effekter av ett enda läkemedel inte kan överföras till gruppen som helhet. Vilka kliniska effekter är inneboende i sartans och gör dem för närvarande till en av de mest lovande grupperna inom kardiologi och inte bara?

    Antihypertensiv effekt
    Den antihypertensiva effekten följer direkt från mekanismen för sartans, och därför är AH den första och huvudindikationen för användning av ARB: er..

    Många stora randomiserade kliniska prövningar har visat att någon klass av de 6 WHO-rekommenderade antihypertensiva läkemedlen inte har några betydande fördelar..

    Den viktigaste fördelen med ARB är dess betydligt bättre portabilitet. De orsakar hypotoni och kollapsade reaktioner mycket mindre ofta än andra klasser av antihypertensiva läkemedel. ARB är metaboliskt neutrala, påverkar inte hjärtfrekvensen, bronkial hindring, erektil funktion jämfört med ledare i behandlingen av hypertoni såsom ß-blockerare. Vid korrelering av oönskade effekter hos deras huvudkonkurrenter - ACE-hämmare, en betydligt vanligare utveckling av hosta, hyperkalemi och angioödem.

    Oftast jämförs sartans vad gäller effektivitet med sina främsta konkurrenter när det gäller deras effekter på RAAS - ACE-hämmare. Resultaten från många kliniska studier är blandade. En systematisk översyn av D.B. Matchar et al., 2008 [14] visade en jämförbar minskning av blodtrycket med långvarig ARB-terapi och ACE-hämmare, inklusive monoterapi. Det fanns heller inga uttalade skillnader i utvecklingen av större kardiovaskulära händelser (hjärtattack, stroke, hjärtsvikt). Det fanns heller ingen signifikant skillnad mellan ARB och ACE-hämmare när det gäller deras påverkan på livskvalitet, lipidnivåer, vänster ventrikulär hypertrofi och dess systoliska funktion, diabetes mellitus utvecklingshastighet och nefropati effektivitet. Det bör noteras att vid användning av ACE-hämmare registrerades en högre förekomst av hostautveckling jämfört med ARB (9,9 respektive 3,2%), vilket ledde till en mer frekvent avslag på behandling [14].

    Hjärt- och vaskulär skyddande effekt
    Orgelskydd förstås traditionellt som hämning av LV-hypertrofi och ombyggnad, förebyggande och hämning av progression av mikroalbuminuri (MAU) hos patienter med hypertoni utan typ 2-diabetes, förebyggande och bromsning av progression av proteinuria och kronisk njursvikt hos patienter med hypertoni med typ 2-diabetes och förebyggande av intracerebral hemodynamik. relaterade degenerativa processer i hjärnvävnad. När begreppet organskydd utvidgas till den vaskulära bädden, betyder de vanligtvis hämning av utvecklingen av åderförkalkning. Naturligtvis accelereras arterioskleros i arteriella kärl avsevärt i närvaro av hypertoni och i sin tur bidrar i sin tur till dess utveckling. Man bör emellertid komma ihåg att hypertoni inte är ett obligatoriskt villkor för utvecklingen av åderförkalkning, och dess utveckling i ålderdom är inte så mycket förknippad med aterosklerotiska skador i artärer som med involverande sklerodegenerativa förändringar i elastiska kärl och, naturligtvis, med närvaron av endotelial dysfunktion och hypertrofi av glatta muskelceller motståndskraftiga.

    Involutta sklerodegenerativa förändringar och aterosklerotiska skador på de elastiska kärlen är de huvudsakliga orsakerna till att öka styvheten hos vaskulärbädden, vilket i sin tur leder till en ökning av hastigheten hos direkt och reflekteras från periferin av pulsvågorna. För tidig (inte diastol utan systol) återgång av den reflekterade pulsvågen leder, såsom är känt, till en ökning av systoliskt blodtryck och följaktligen till en minskning av diastoliskt blodtryck. Konsekvensen av detta är en ökning av pulsblodtrycket, vilket enligt moderna koncept är den huvudsakliga hemodynamiska prediktorn för utvecklingen av alla hjärt-kärlkomplikationer. Högt blodtryck leder till LV-hypertrofi och ökad hemodynamisk belastning på väggarna i lednings- och resistiva kärl. Samtidigt förvärrar en minskning av diastoliskt blodtryck blodtillförseln till myokardiet, och en ökad skillnad i blodtryck minskar effektiviteten i blodtillförsel till hjärnan och inre organ, och bidrar inte heller till att upprätthålla stabilt blodflöde på nivån av mikrosirkulation.

    I samband med dessa fakta har man under de senaste åren studerat frågan om antihypertensiva läkemedels förmåga att påverka minskningen av styvhet hos elastiska kärl. Och ARB (särskilt losartan) var en av de första klasserna av läkemedel som bevisade förekomsten av sådana egenskaper i slumpmässiga studier. Detta är en LIFE-studie som studerade de hypotensiva och organskyddande egenskaperna hos losartan och atenolol [1].

    Som är känt visade det sig i denna studie att med en lika stor sänkning av blodtrycket (30,2 / 16,6 respektive 29,1 / 16,8 mm Hg för losartan och atenolol) i gruppen av patienter som fick ARB, 13% (p = 0,021) var mindre benägna att utveckla hjärt-kärlkomplikationer och dödsfall (primär endpoint), liksom en 24,9% (p = 0,001) stroke. Organisatörerna av studien, som den huvudsakliga förklaringen till detta fenomen, citerar sådana argument som förekomsten av specifika skyddsvävnadseffekter i ARB som inte är relaterade till blodtryck och även med en större grad av regression av LV-hypertrofi medan de tar losartan (s. Litteratur)

    Angiotensin II-receptorantagonister. Utbildningsvägar och receptorer. De viktigaste effekterna. Indikation, kontraindikationer och biverkningar. Lista över droger.

    1998 har 100 år gått sedan den svenska fysiologen R. Tigerstedt upptäckte renin. Nästan 50 år senare, 1934, visade Goldblatt och medförfattare till modellen för reninberoende hypertoni för första gången detta hormons nyckelroll i regleringen av blodtrycket. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) och Page (1940) var ytterligare ett steg mot att bedöma renin-angiotensinsystemets fysiologiska roll. Utvecklingen av de första hämmarna av renin-angiotensinsystemet på 70-talet (termotid, saralazin och sedan captopril, enalapril, etc.) tilläts för första gången påverka systemets funktioner. Nästa händelse var skapandet av föreningar som selektivt blockerar angiotensin II-receptorer. Deras selektiva blockad är en grundläggande ny metod för att eliminera de negativa effekterna av aktivering av renin-angiotensinsystemet. Skapandet av dessa läkemedel har öppnat nya möjligheter vid behandling av hypertoni, hjärtsvikt, diabetisk nefropati.

    Sätt att bilda angiotensin II

    I enlighet med klassiska koncept bildas huvudeffektorhormonet i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiska cirkulationen som ett resultat av en kaskad av biokemiska reaktioner. 1954 fann L. Skeggs och ett team av specialister från Cleveland att angiotensin är representerat i cirkulerande blod i två former: i form av dekapeptid och oktapeptid, därefter kallad angiotensin I och angiotensin II.

    Angiotensin I bildas som ett resultat av dess klyvning från angiotensinogen som produceras av leverceller. Reaktionen utförs under verkan av renin. I framtiden utsätts denna inaktiva dekaptid för ACE och i processen för kemisk transformation omvandlas till den aktiva oktapeptiden angiotensin II, som är en kraftfull vasokonstriktor faktor.

    Förutom angiotensin II utförs de fysiologiska effekterna av renin-angiotensinsystemet av flera andra biologiskt aktiva substanser. Den viktigaste av dessa är angiotensin (1-7), som huvudsakligen bildas av angiotensin I och även (i mindre utsträckning) - från angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterande och antiproliferativ effekt. Till skillnad från angiotensin II påverkar han inte utsöndringen av aldosteron.

    Under påverkan av proteinaser bildas flera fler aktiva metaboliter av angiotensin II - angiotensin III eller angiotensin (2-8) och angiotensin IV eller angiotensin (3-8). Angiotensin III-associerade processer som ökar blodtrycket, stimulering av angiotensinreceptorer och bildandet av aldosteron.

    Studier under de senaste två decennierna har visat att angiotensin II bildas inte bara i den systemiska cirkulationen, utan också i olika vävnader, där alla komponenter i renin - angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreceptorer) finns, samt uttrycket av renin och angiotensin II gener.. Vävnadssystemets betydelse beror på dess ledande roll i de patogenetiska mekanismerna för bildandet av sjukdomar i det kardiovaskulära systemet på organnivå.

    I enlighet med konceptet med renin-angiotensinsystemets tvåkomponenter tilldelas systemlänken en ledande roll i dess fysiologiska effekter på kort sikt. Vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet ger en långvarig effekt på organens funktion och struktur. Vasokonstriktion och frisättning av aldosteron som svar på angiotensinstimulering är omedelbara reaktioner som inträffar inom några sekunder, i enlighet med deras fysiologiska roll, som är att stödja blodcirkulationen efter blodförlust, uttorkning eller med ortostatiska förändringar. Andra effekter - myokardiell hypertrofi, hjärtsvikt - utvecklas under en lång period. För patogenesen av kroniska sjukdomar i hjärt-kärlsystemet är långsamma svar som utförs på vävnadsnivån viktigare än snabba svar implementerade genom den systemiska länken till renin-angiotensinsystemet.

    Förutom den ACE-beroende omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II har alternativa vägar för dess bildning fastställts. Det visade sig att ansamlingen av angiotensin II fortsätter trots den nästan fullständiga blockaden av ACE med användning av enalaprilinhibitorn. Därefter konstaterades att vid nivån av vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet bildas angiotensin II utan deltagande av ACE. Omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II utförs med deltagande av andra enzymer - tonin, chymaser och cathepsin. Dessa specifika proteinaser kan inte bara omvandla angiotensin I till angiotensin II utan också spjälka angiotensin II direkt från angiotensinogen utan deltagande av renin. Den ledande platsen i organ och vävnader upptas av vägarna för bildning av angiotensin II oberoende av ACE. Så i humant myokardium bildas cirka 80% av det utan deltagande av ACE.

    I njurar är innehållet av angiotensin II två gånger högre än innehållet i dess substrat, angiotensin I, vilket indikerar förekomsten av den alternativa bildningen av angiotensin II direkt i vävnaderna i organet..

    Angiotensin II-receptorer

    Huvudeffekterna av angiotensin II är genom dess interaktion med specifika cellulära receptorer. För närvarande har flera typer och subtyper av angiotensinreceptorer särskiljats: AT1, AT2, AT3 och AT4. Hos människor finns det endast AT1-, och AT2-receptorer. Den första typen av receptor är indelad i två subtyper - AT1A och AT1B. Tidigare troddes det att AT1A- och AT2B-subtyperna endast finns i djur, men de identifieras för närvarande hos människor. Dessa isoformers funktioner är inte helt tydliga. AT1A-receptorer råder i glattmuskelcellerna i blodkärl, hjärta, lungor, äggstockar och i hypotalamus. Övervägande av AT1A-receptorer i glatt vaskulär vaskulär indikerar deras roll i vasokonstriktionsprocesser. På grund av det faktum att AT1B-receptorer råder i binjurarna, livmodern, främre hypofysen, kan det antas att de är involverade i hormonregleringsprocesser. Närvaron av AT1C är en subtyp av receptorer i gnagare, men deras exakta plats har inte fastställts.

    Det är känt att alla kardiovaskulära, såväl som extrakardiella effekter av angiotensin II medieras främst genom AT1-receptorer.

    De finns i vävnaderna i hjärtat, levern, hjärnan, njurarna, binjurarna, livmodern, endotelceller och släta muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifera sympatiska nerver, i ledningssystemet i hjärtat.

    Betydligt mindre är känt om AT2-receptorer än om AT1-receptorer. AT2-receptorn klonades först 1993, och dess lokalisering på X-kromosomen fastställdes. I den vuxna kroppen finns AT2-receptorer i höga koncentrationer i binjuremedulla, i livmodern och äggstockarna, och de finns också i vaskulärt endotel, hjärta och olika delar av hjärnan. AT2-receptorer representeras i embryonala vävnader mycket bredare än hos vuxna och dominerar i dem. Strax efter födseln "stängs AT2-receptorn av" och aktiveras under vissa patologiska tillstånd, såsom myokardiell ischemi, hjärtsvikt och vaskulär skada. Det faktum att AT2-receptorer är mest representerade i fostervävnader och deras koncentration minskar kraftigt under de första veckorna efter födseln, indikerar deras roll i processerna associerade med celltillväxt, differentiering och utveckling.

    Det tros att AT2-receptorerna medierar apoptos - den programmerade celldöd, vilket är en naturlig följd av processerna för dess differentiering och utveckling. På grund av detta har stimuleringen av AT2-receptorer en antiproliferativ effekt..

    AT2-receptorer anses vara den fysiologiska motvikt av AT1-receptorer. Uppenbarligen kontrollerar de överväxt medierad genom AT1-receptorer eller andra tillväxtfaktorer och balanserar också vasokonstriktoreffekten av stimulering av AT1-receptorer..

    Det antas att bildningen av kväveoxid (NO) genom vaskulärt endotel är den huvudsakliga mekanismen för vasodilatation under stimulering av AT2-receptorer..

    Effekterna av angiotensin II

    Ett hjärta

    Effekten av angiotensin II på hjärtat utförs både direkt och indirekt - genom en ökning av den sympatiska aktiviteten och koncentrationen av aldosteron i blodet, en ökning av efterbelastningen på grund av vasokonstriktion. Den direkta effekten av angiotensin II på hjärtat ligger i den inotropa effekten, liksom i att öka tillväxten av kardiomyocyter och fibroblaster, vilket bidrar till myokardial hypertrofi.

    Angiotensin II är involverat i utvecklingen av hjärtsvikt, vilket orsakar negativa effekter såsom ökad före- och efterbelastning på hjärtmuskeln som ett resultat av venokonstriktion och förträngning av arteriolerna, följt av en ökad venös återkomst av blod till hjärtat och en ökning av systemisk vaskulär motstånd; aldosteronberoende vätskeretention i kroppen, vilket leder till en ökning av cirkulerande blodvolym; aktivering av det sympatiska-binjursystemet och stimulering av proliferation och fibroelastos i myokardiet.

    fartyg

    Interaktioner med AT, vaskulära receptorer, har angiotensin II en vasokonstriktoreffekt, vilket leder till en ökning av blodtrycket.

    Hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller, överproduktion av kollagen av den vaskulära väggen, stimulering av endotelinsyntes och även inaktivering av NO-medierad vaskulär avslappning bidrar också till ökningen av OPSS..

    De vasokonstriktiva effekterna av angiotensin II i olika delar av vaskulärbädden är inte desamma. Den mest uttalade vasokonstriktion på grund av dess effekt på antikroppar, receptorer observeras i kärl i bukhinnan, njurarna och huden. En mindre signifikant vasokonstriktoreffekt manifesteras i hjärnans kärl, lungor, hjärta och skelettmuskler.

    Njure

    Njureffekterna av angiotensin II spelar en viktig roll i regleringen av blodtrycket. Aktivering av njurarnas AT1-receptorer bidrar till att natrium och därmed vätska hålls kvar i kroppen. Denna process realiseras genom att öka syntesen av aldosteron och den direkta verkan av angiotensin II på den proximala sektionen av den nedåtgående rören i nefronen.

    Njurens kärl, särskilt de efferenta artärerna, är extremt känsliga för angiotensin II. Genom att öka resistensen hos afferenta njurkärl orsakar angiotensin II en minskning i renal plasmaflöde och en minskning av glomerulär filtreringshastighet, och förträngning av efferenta arterioler bidrar till en ökning av glomerulärt tryck och uppkomsten av proteinuri.

    Lokal bildning av angiotensin II har ett avgörande inflytande på regleringen av njurfunktionen. Det påverkar direkt njurens tubuli, ökar reabsorptionen av Na +, bidrar till minskningen av mesangialceller, vilket reducerar glomerulis totala ytarea.

    Nervsystem

    Effekterna på grund av effekten av angiotensin II på det centrala nervsystemet manifesteras av centrala och perifera reaktioner. Effekten av angiotensin på centrala strukturer orsakar en ökning av blodtrycket, stimulerar frisättningen av vasopressin och adrenokortikotropiskt hormon. Aktivering av angiotensinreceptorer i det perifera nervsystemet leder till ökad sympatisk neurotransmission och hämning av återupptag av norepinefrin i nervändarna.

    Andra viktiga effekter av angiotensin II är stimulering av syntesen och frisättningen av aldosteron i binjurens glomerulära zon, deltagande i inflammation, aterogenes och regenerering. Alla dessa reaktioner spelar en viktig roll i patogenesen av sjukdomar i hjärt-kärlsystemet..

    Angiotensin II-receptorblockerande läkemedel

    Försök att uppnå blockad av renin-angiotensinsystemet på receptornivå har gjorts under lång tid. 1972 syntetiserades peptidantagonisten av angiotensin II saralazin, men den hittade inte terapeutisk användning på grund av den korta halveringstiden, partiell agonistisk aktivitet och behovet av intravenös administrering. Grunden för skapandet av den första icke-peptidangiotensinreceptorblockeraren var studien av japanska forskare som 1982 erhöll data om förmågan hos imidazolderivat att blockera AT1-receptorer. 1988 syntetiserade en grupp forskare under ledning av R. Timmermans den icke-peptid angiotensin II-antagonisten losartan, som blev prototypen för en ny grupp antihypertensiva läkemedel. Används i kliniken sedan 1994.

    Därefter syntetiserades ett antal AT1-receptorblockerare, men endast ett fåtal läkemedel har hittat klinisk tillämpning för närvarande. De skiljer sig mellan biotillgänglighet, absorptionsnivå, distribution i vävnader, eliminationshastighet, närvaro eller frånvaro av aktiva metaboliter.

    Viktiga effekter av AT1-receptorblockerare

    Effekterna av angiotensin II-antagonister beror på deras förmåga att binda till specifika receptorer för de senare. Dessa läkemedel har hög specificitet och förhindrar verkan av angiotensin II på vävnadsnivån och ger en mer fullständig blockering av renin-angiotensinsystemet i jämförelse med ACE-hämmare. Fördelen med AT1-receptorblockerare jämfört med ACE-hämmare är också frånvaron av en ökning av nivån av kininer under deras användning. Detta undviker oönskade biverkningar orsakade av ansamling av bradykinin, såsom hosta och angioödem.

    Blockering av AT1-receptorer av angiotensin II-antagonister undertrycker dess huvudsakliga fysiologiska effekter:

    • vasokonstriktion
    • aldosteronsyntes
    • frisättning av katekolaminer från binjurarna och presynaptiska membran
    • vasopressinsekretion
    • bromsa processen för hypertrofi och spridning i kärlväggen och hjärtmuskeln

    Hemodynamiska effekter

    Den huvudsakliga hemodynamiska effekten av blockerare av AT1-receptorer är vasodilatation och följaktligen en minskning av blodtrycket.

    Läkemedlets antihypertensiva effekt beror på den initiala aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet: hos patienter med hög reninaktivitet agerar de starkare.

    Mekanismerna genom vilka angiotensin II-antagonister minskar kärlresistensen är följande:

    • undertryckning av vasokonstriktion och hypotrofi i vaskulär vägg på grund av angiotensin II
    • en minskning av Na + -reabsorption på grund av den direkta effekten av angiotensin II på njurrören och genom en minskning av aldosteronfrisättning
    • eliminering av sympatisk stimulering på grund av angiotensin II
    • reglering av baroreceptorreflex på grund av hämning av strukturerna i renin-angiotensinsystemet i hjärnvävnad
    • en ökning av innehållet av angiotensin som stimulerar syntesen av vasodilatorprostaglandiner
    • minskad frisättning av vasopressin
    • modulerande effekt på vaskulärt endotel
    • ökad bildning av kväveoxid genom endotel på grund av aktiveringen av AT2-receptorer och bradykininreceptorer genom ökade nivåer av cirkulerande angiotensin II

    Alla AT1-receptorblockerare har en lång antihypertensiv effekt som varar i 24 timmar.Det visas efter 2–4 veckors behandling och når maximalt den 6–8: e behandlingsveckan. De flesta läkemedel har en dosberoende blodtryckssänkning. De bryter inte med dess normala døgnrytm. Tillgängliga kliniska observationer indikerar att vid långvarig administrering av angiotensinreceptorblockerare (under 2 år eller mer) utvecklas inte resistens mot deras verkan. Avbrott av behandlingen leder inte till en "återhämtning" av blodtrycket. AT1-receptorblockerare sänker inte blodtrycket om det är inom normala gränser.

    Jämfört med antihypertensiva läkemedel från andra klasser noterades att blockerare av AT1-receptorer, som har en liknande antihypertensiv effekt, orsakar färre biverkningar och tolereras bättre av patienter.

    Myocardial action

    En minskning av blodtrycket med användning av AT1-receptorblockerare åtföljs inte av en ökning av hjärtfrekvensen. Detta kan bero på både en minskning av perifer sympatisk aktivitet och den centrala effekten av läkemedel på grund av hämning av aktiviteten hos vävnadskomponenten i renin-angiotensinsystemet i hjärnstrukturen.

    Av speciell betydelse är blockeringen av detta systems aktivitet direkt i hjärt- och kärlväggen, vilket bidrar till regressionen av myokardiehypertrofi och vaskulär vägg. AT1-receptorblockerare hämmar inte bara tillväxtfaktorer, vars effekt medieras genom aktivering av AT1-receptorer, utan påverkar också AT2-receptorer. Undertryckande av AT1-receptorer förbättrar stimuleringen av AT2-receptorer på grund av en ökning av innehållet av angiotensin II i blodplasma. Stimulering av AT2-receptorer bromsar tillväxten och hyperplasin i de släta musklerna i blodkärl och endotelceller, och hämmar också syntesen av kollagen av fibroblaster.

    Effekten av AT1-receptorblockerare på myokardial hypertrofi och ombyggnad är av terapeutiskt värde vid behandlingen av ischemisk och hypertensiv kardiomyopati, såväl som kardioskleros hos patienter med kranskärlssjukdom. I experimentella studier visades det att läkemedel i denna klass ökar koronarreserven. Detta beror på att fluktuationer i koronar blodflöde beror på tonen i koronarkärlen, diastoliskt perfusionstryck, slutdiastoliskt tryck i LV - faktorer modulerade av angiotensin II-antagonister. AT1-receptorblockerare neutraliserar också deltagandet av angiotensin II i processerna för aterogenes, vilket reducerar aterosklerotiska lesioner i hjärtkärlen.

    Åtgärder på njurarna

    Njurarna är målorganet i högt blodtryck, vars funktion påverkas avsevärt av blockerarna av AT1-receptorer. Blockering av AT1-receptorer i njurarna minskar tonen i efferenta arterioler och ökar njurplasmaflödet. I detta fall förändras eller ökar den glomerulära filtreringshastigheten inte.

    AT1-receptorblockerare, som bidrar till utvidgningen av efferenta njurarterior och en minskning av intrakubulärt tryck, samt undertryckande njureffekterna av angiotensin II (ökad natriumreabsorption, nedsatt mesangialcellfunktion, aktivering av glomerulär sklerosprocesser), förhindrar utvecklingen av njurfel. På grund av den selektiva minskningen i tonen hos efferenta arterioler och följaktligen en minskning av det intrakraniella trycket, minskar läkemedlen proteinuri hos patienter med hypertensiv och diabetisk nefropati..

    Det måste dock komma ihåg att hos patienter med ensidig njurartärstenos kan AT1-receptorblockerare orsaka en ökning av plasmakreatinin och akut njursvikt..

    Blockering av AT-receptorer har en måttlig natriuretisk effekt genom att direkt undertrycka natriumreabsorption i den proximala tubuli, liksom på grund av hämning av syntes och frisättning av aldosteron. Att minska aldosteroninducerad natriumreabsorption i den distala tubulen bidrar till viss diuretisk effekt.

    Losartan, det enda läkemedlet bland blockerare av AT1-receptorer, har en dosberoende urikosurisk effekt. Denna effekt beror inte på aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet och användningen av salt. Dess mekanism är fortfarande inte helt klar.

    Nervsystem

    Blockerare av AT-receptorer bromsar neurotransmission och hämmar perifer sympatisk aktivitet genom att blockera presynaptiska adrenerga receptorer. Med experimentell intracerebral administrering av läkemedel undertrycks de centrala sympatiska svaren på nivån av paraventrikulära kärnor. Som ett resultat av verkan på det centrala nervsystemet reduceras frisättningen av vasopressin, känslan av törst minskas.

    Indikationer för användning av AT1-receptorblockerare och biverkningar

    För närvarande är den enda indikationen för användning av AT1-receptorblockerare AH. Möjligheten att använda dem hos patienter med LVH, kronisk hjärtsvikt, diabetisk nefropati specificeras under loppet av kliniska prövningar.

    En särskiljande egenskap hos den nya klassen av antihypertensiva läkemedel är deras goda tolerans jämförbar med placebo. Biverkningar under deras användning observeras mycket mindre ofta än vid användning av ACE-hämmare. Till skillnad från det senare åtföljs inte användningen av angiotensin II-antagonister av ansamlingen av bradykinin och uppkomsten av den resulterande hosta. Betydligt mindre vanligt förekommande angioödem.

    Liksom ACE-hämmare kan dessa medel orsaka en ganska snabb minskning av blodtrycket i reninberoende former av hypertoni. Hos patienter med bilateral förträngning av njurarna i njurarna kan njurfunktionen försämras. Hos patienter med kroniskt njursvikt finns det risk för att utveckla hyperkalemi på grund av hämning av frisättning av aldosteron under behandlingen.

    Användning av AT1-receptorblockerare under graviditet är kontraindicerat på grund av risken för nedsatt fosterutveckling och död.

    Trots ovannämnda biverkningar är AT1-receptorblockerare den mest tolererade gruppen av antihypertensiva läkemedel med den lägsta förekomsten av biverkningar..

    AT1-receptorantagonister kombineras väl med praktiskt taget alla grupper av antihypertensiva medel. Särskilt effektiv är deras kombination med diuretika.

    losartan

    Det är den första icke-peptidblockeraren av AT1-receptorer, som har blivit prototypen för denna klass av antihypertensiva läkemedel. Det är ett derivat av bensylimidazol, har inte agonistisk aktivitet mot AT1-receptorer, vilket blockerar 30 000 gånger mer aktivt än AT2-receptorer. Losartans halveringstid är kort - 1,5-2,5 timmar. Efter den första passagen genom levern genomgår losartan metabolism med bildandet av den aktiva metaboliten EPX3174, som är 15-30 gånger mer aktiv än losartan och har en längre halveringstid - från 6 till 9 timmar. De biologiska effekterna av losartan beror på denna metabolit. Liksom losartan kännetecknas det av hög selektivitet för AT1-receptorer och frånvaron av agonistisk aktivitet.

    Den orala biotillgängligheten hos losartan är endast 33%. Dess utsöndring utförs med galla (65%) och urin (35%). Nedsatt njurfunktion påverkar något läkemedlets farmakokinetik, medan vid leverdysfunktion minskar clearance för båda aktiva medlen och deras koncentration i blodet stiger.

    Vissa författare tror att en ökning av läkemedlets dos till mer än 50 mg per dag inte ger en ytterligare blodtryckseffekt, medan andra observerade en mer signifikant minskning av blodtrycket när dosen ökades till 100 mg / dag. En ytterligare dosökning ökar inte läkemedlets effektivitet.

    Stora förväntningar förknippades med användningen av losartan hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Grunden var data från ELITE-studien (1997), där behandling med losartan (50 mg / dag) under 48 veckor bidrog till en 46% minskning av risken för dödsfall hos patienter med kronisk hjärtsvikt jämfört med captopril som föreskrevs 50 mg 3 gånger om dagen. Eftersom denna studie genomfördes på en relativt liten kontingent (722) patienter, genomfördes en större studie ELITE II (1992), som inkluderade 3152 patienter. Syftet var att studera effekten av losartan på prognosen för patienter med kronisk hjärtsvikt. Resultaten av denna studie bekräftade emellertid inte den optimistiska prognosen - dödligheten hos patienter under behandling med captopril och losartan var nästan densamma.

    irbesartan

    Irbesartan är en mycket specifik blockerare av AT1-receptorer. Genom kemisk struktur tillhör det imidazolderivat. Det har en hög affinitet för AT1-receptorer, 10 gånger högre än selartan i selektivitet.

    Vid jämförelse av den antihypertensiva effekten av irbesartan i en dos av 150-300 mg / dag och losartan i en dos av 50-100 mg / dag noterades det att 24 timmar efter att ha tagit irbesartan minskade DBP signifikant än losartan. Öka dosen efter fyra veckors behandling för att uppnå målnivån för DBP (Telmisartan)

    Telmisartan har en hämmande effekt på AT1-receptorer, vilket är 6 gånger större än hos losartan. Det är ett lipofilt läkemedel på grund av vilket det tränger in i vävnaderna.

    Jämförelse av den antihypertensiva effekten av telmisartan med andra moderna läkemedel visar att den inte är underlägsen någon av dem..

    Effekten av telmisartan är dosberoende. En ökning av den dagliga dosen från 20 mg till 80 mg åtföljs av en tvåfaldig ökning av effekten på SBP, liksom en mer signifikant minskning av DBP. Att öka dosen med mer än 80 mg per dag ger inte en ytterligare minskning av blodtrycket.

    valsartan

    En ihållande minskning av SBP och DBP inträffar efter 2-4 veckors regelbundet intag, liksom andra blockerare av AT1-receptorer. Förstärkningen av effekten observeras efter 8 veckor. Daglig övervakning av blodtrycket indikerar att valsartan inte bryter mot den normala døgnrytmen, och T / P är enligt olika källor 60–68%. Effektiviteten beror inte på kön, ålder och ras. Valsartan är inte underlägsen vad gäller antihypertensiv effekt mot amlodipin, hydroklortiazid och lisinopril, och överträffar dem i tolerabilitet..

    I VALUE-studien, som inleddes 1999 och inkluderar 14 400 patienter med högt blodtryck från 31 länder, kommer en jämförande bedömning av effekten av valsartan och amlodipin på slutpunkterna att hjälpa till att lösa frågan om de, som relativt nya läkemedel, har riskrelaterade fördelar utvecklingen av komplikationer hos patienter med hypertoni jämfört med diuretika och beta-blockerare.